Durabilité et détérioration structurelle des bioprothèses à l’aube du TAVI pour tous

Ainsi, quelle que soit la technique d’intervention, chirurgicale ou interventionnelle, un patient de plus de 65 ans pris en charge pour une sténose aortique sévère recevra fort probablement une bioprothèse(1). Cependant, en fonction de l’espérance de vie du patient, le patient et son médecin seront confrontés à l’immuable dégradation des tissus biologiques prothétiques et la survenue d’une détérioration structurelle de la bioprothèse pouvant entraîner une dysfonction du substitut valvulaire. Une interrogation importante accompagne d’ailleurs la durabilité à moyen et long terme de certains nouveaux substituts prothétiques biologiques, notamment ceux implantés par cathétérisme. Il existe aussi des discordances quant à la définition de la détérioration structurelle et de ces critères. Le but de cet article est de : • Définir la détérioration structurelle et les moyens diagnostiques. • Présenter les mécanismes physiopathologiques impliqués. • Faire le point sur la durabilité des prothèses biologiques actuelles. • Décrire la prise en charge d’une détérioration d’une bioprothèse aortique. Définitions et diagnostic de la détérioration structurelle Généralités La grande majorité des études portant sur le remplacement valvulaire aortique chirurgical définit la détérioration structurelle comme la survenue d’une ré-intervention pour dysfonction structurelle de la bioprothèse. Cependant, cette méthode d’évaluation basée sur ce critère unique de ré-intervention sousestime, de façon importante, l’incidence de la détérioration des bioprothèses. En effet, de nombreux patients présentant une dysfonction de bioprothèse aortique ne sont pas adressés vers une ré-intervention du fait : – du sous-diagnostic de la détérioration ; – d’une détérioration structurelle avec dysfonction légère ou modérée de la bioprothèse ; – d’un risque de ré-intervention rédhibitoire ; – d’un décès précoce lié à la dysfonction prothétique. L’évaluation échographique de la morphologie (détérioration morphologique) et de la fonction de la bioprothèse (détérioration hémodynamique) est donc le point clé pour l’évaluation de la survenue d’une détérioration structurelle(2,3). Jusqu’à l’an dernier et la publication de deux articles proposant des définitions standardisées, la détermination exacte des critères échographiques de détérioration, notamment des paramètres hémodynamiques quantitatifs, restait floue. Ces deux définitions standardisées sont issues de deux groupes d’experts : l’un européen regroupant les sociétés savantes : EAPCI, ESC et EACTS(4) et l’autre du groupe d’experts internationaux VIVID(5). Ces deux définitions sont assez proches et présentent de nombreuses similitudes, mais cependant, quelques différences importantes existent. Similitudes des deux définitions (figure 1) En accord avec les recommandations de l’ESC 2018 sur la prise en charge des valvulopathies(1), ces deux définitions affirment qu’il est nécessaire de réaliser : – une échographie de référence post-implantation ; – une évaluation échographique systématique annuelle. Le suivi systématique échographique permet la détection précoce des signes de détérioration structurelle, mais aussi de dysfonction non structurelle. Les signes de détérioration morphologique (tissulaire) des feuillets prothétiques (anomalie de structure ou de mouvement des feuillets prothétiques), même s’ils ne sont pas associés à une dégradation de la fonction prothétique doivent conduire au diagnostic de détérioration structurelle. La détérioration hémodynamique est définie comme une dégradation de la fonction de la bioprothèse par rapport à l’échographie de référence, par exemple une augmentation du gradient moyen (GM) transprothétique et/ou l’apparition (ou l’aggravation) significative d’une fuite intraprothétique. La détérioration hémodynamique est classée en grades de sévérité croissante suivant l’importance de la dysfonction, toujours par rapport à l’examen de référence : dysfonction modérée et sévère pour la définition des sociétés européennes(4), et stades 2 et 3 pour la définition internationale VIVID(5) (figure 1). BVF : bioprosthesic valve failure ; DPP : disproportion patient-prothèse ; EACTS : European Association for Cardio-Thoracic Surgery ; EAPCI : European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions ; ESC : European Society of Cardiology ; ETT : échographie transthoracique ; GM : gradient moyen ; IDV : index des vélocités Doppler ; SF : surface fonctionnelle ; SVD : détérioration structurelle de valve ; VIVID : Valve-in-Valve International Data. Avantages et limites de la définition des sociétés européennes (figure 1) • Avantages La définition européenne a pour avantage l’utilisation de critères simples échographiques permettant son application aisée aux séries prospectives ou rétrospectives afin de déterminer l’incidence de la détérioration structurelle. La dénomination d’un stade associant détérioration échographique et retentissement clinique (BVF : bioprosthesis valve failure) facilite l’étude de l’impact clinique de la détérioration structurelle. • Limites L’utilisation uniquement du GM transvalvulaire comme paramètre définissant une sténose peut conduire à une surestimation de l’incidence (tableau 1). En effet, le GM est dépendant du flux transvalvulaire, et l’augmentation observée du GM peut être uniquement secondaire à une augmentation du flux transvalvulaire sans détérioration structurelle, par exemple lors de l’amélioration de la fonction ventriculaire gauche et du flux en postintervention ou du fait de conditions pathologiques élevant le flux (anémie, infection, etc.). La possibilité de définir une détérioration hémodynamique simplement sur la constatation d’un GM fixe élevé, mais sans évolution par rapport à l’échographie de référence, entraîne une confusion entre la présence possible d’une disproportion (ou mismatch) patient-prothèse et une réelle détérioration structurelle (tableau 1). En effet, selon ce consensus d’experts, un GM objectivé entre 20 et 40 mmHg est en faveur d’une détérioration structurelle modérée, et un GM ≥ 40 mmHg définit une détérioration structurelle sévère, et cela quel que soit le GM de référence. Ainsi, un patient présentant un GM > 20 mmHg en raison d’une disproportion patient-prothèse serait considéré comme ayant une détérioration structurelle selon cette définition. Un critère de détérioration morphologique n’est pas obligatoire pour définir la présence d’une détérioration (hémodynamique) structurelle. Cette distinction détérioration morphologique/ hémodynamique risque d’entraîner des erreurs diagnostiques entre une réelle détérioration structurelle et les autres pathologies non structurelles pouvant être responsables de dysfonction hémodynamique (thrombose, pannus, endocardite, disproportion patient-prothèse) (tableau 1). Avantages et limites de la définition du groupe VIVID (figure 1) • Avantages Cette définition conforte le lien et la continuité entre la détérioration morphologique des feuillets prothétiques et la détérioration hémodynamique subséquente. Ainsi, la présence de critères morphologiques lors de la mise en évidence d’une dysfonction de prothèse est obligatoire pour définir ce phénomène comme étant une détérioration structurelle. Cette définition évite donc les erreurs de classification entre dysfonctions non structurelles versus dysfonctions structurelles. Elle souligne aussi la nécessité d’utiliser des critères indépendants du flux afin de définir la présence d’une sténose. • Limites La multitude des critères proposés rend plus difficile l’application de la classification en routine et aux cohortes cliniques. La distinction entre dysfonction sténosante (stade 2S), régurgitante (stade 2R), et mixte (stade 2RS) est intéressante mais, là aussi, peut gêner l’application rapide de cette définition à des cohortes, notamment rétrospectives. Proposition pour l’optimisation de la définition (figure 2) * La surface fonctionnelle et index de vélocités sont des paramètres indépendants du flux et permettent de confirmer que l’élévation du gradient n’est pas secondaire à une élévation du flux mais bien à une dysfonction de la prothèse. Pour le stade 2 : diminution de la surface fonctionnelle entre 0,3 et 0,59 cm2 ou de 25 à 50 % de la surface fonctionnelle de référence et/ou diminution de l’index des vélocités Doppler entre 0,1 et 0,2 ou de 20 à 40 % de l’index des vélocités de référence. Pour le stade 3 : diminution de la surface fonctionnelle entre ≥ 0,60 cm2 ou > 50 % de la surface fonctionnelle de référence et/ou diminution de l’index des vélocités Doppler entre ≥ 0,2 ou de ≥ 40 % de l’index des vélocités de référence. † Les symptômes cliniques peuvent être associés à une dysfonction de stade 2 donc modérée en cas de facteur de vulnérabilité : GM postintervention déjà élevé, dysfonction systolique ou diastolique du ventricule gauche, valvulopathie mitrale associée. AOC : anticoagulation orale curative ; ETT : échographie transthoracique ; GM : gradient moyen ; HALT : hypo-attenuated leaflet thickening ; RELM : reduced leaflet motion. • Échographie de référence Les deux récentes définitions autorisent la réalisation de l’échographie de référence en sortie d’hospitalisation, donc pouvant survenir 3 jours après un TAVI ou 1 semaine après un remplacement valvulaire chirurgical. Ce terme semble trop précoce et augmente le risque que les constatations hémodynamiques retenues comme références soient influencées par les aléas postintervention, notamment en cas de remplacement valvulaire chirurgical (anémie, tachycardie, etc.). À l’inverse, une échographie trop tardive après 3 mois, pourrait aussi être influencée par des modifications non liées à la fonction de la prothèse. Une échographie de référence comprise entre 1 et 3 mois postintervention semble donc la plus adaptée à servir de référence et de base de suivi. • Imagerie diagnostique et multimodalité Les limites de l’échographie transthoracique dans l’analyse des lésions tissulaires des feuillets prothétiques rendent nécessaire l’utilisation d’autres modalités d’imagerie. L’échographie transoesophagienne permet dans certains cas d’objectiver la présence de lésions tissulaires des feuillets et d’écarter les diagnostics alternatifs. Le scanner non injecté permet l’évaluation de la minéralisation des feuillets(6). La mise en évidence de calcifications lors de cet examen est un prédicteur indépendant à la fois de la survenue d’une future détérioration hémodynamique, mais aussi des événements cliniques (décès et ré-intervention)(7). Les acquisitions scanner avec injection de produit de contraste permettent la mise en évidence des lésions de « thrombose sous-clinique » : – épaississement des feuillets (HALT : hypoattenuated leaflet thickening) ; – réduction de la mobilité des feuillets (RELM : reduced leaflet motion)(8). Ces lésions sont plus fréquemment observées en cas de bioprothèse percutanée (vs chirurgicale), mais elles sont le plus souvent asymptomatiques, non accompagnées d’une élévation du GM, et réversibles après quelques semaines d’anticoagulation curative orale(9). Cependant, du fait de l’existence d’un continuum entre lésions thrombotiques et détérioration structurelle(10), la persistance de ce type de lésions malgré une anticoagulation curative bien menée de plus de 3 mois doit faire considérer le diagnostic de détérioration structurelle. L’imagerie nucléaire (PET-CT) utilisant le 18F-fluoride comme marqueur de l’activité tissulaire de minéralisation permet de prédire le développement futur d’une dysfonction structurelle prothétique(11). Mais un rehaussement intense peut aussi être présent en cas de thrombose ou de pannus(11). En conclusion, le suivi annuel par échographie transthoracique est le seul examen permettant une analyse fine des conditions hémodynamiques transvalvulaires. Cependant, le scanner (non injecté et injecté) et l’imagerie nucléaire ont un rôle dans l’évaluation morphologique de la bioprothèse et le diagnostic différentiel pour identifier l’étiologie de la dysfonction prothétique (encadré). L’utilisation de ces deux modalités doit rester pour le moment occasionnel et à des fins de confirmation diagnostique. Le développement futur d’une stratégie d’imagerie multimodalité avec recours systématique au scanner et à l’imagerie nucléaire est conditionnée à l’obtention de preuves plus robustes et à la détermination du meilleur schéma de suivi des patients porteurs de bioprothèses aortiques. Dans le cadre des détériorations hémodynamiques liées à une sténose, le critère d’élévation du GM doit être systématiquement accompagné d’une diminution concomitante et significative d’un des deux paramètres indépendants du flux, surface fonctionnelle ou index des vélocités Doppler (figure 2). La prise en compte des critères cliniques associés à la dysfonction est indispensable à l’évaluation de l’impact de la détérioration hémodynamique : – dyspnée ; – ré-hospitalisation pour insuffisance cardiaque ; – ré-intervention pour dysfonction structurelle ; – décès. Physiopathologie et mécanismes Les données relatives à la physiopathologie et aux mécanismes impliquées dans la détérioration structurelle sont principalement issues d’études portant sur les bioprothèses chirurgicales (tableau 2). Les mécanismes semblent être communs à ceux des bioprothèses percutanées mais certaines particularités liées au design et la technique d’implantation des bioprothèses percutanées peuvent être spécifiquement impliqués dans la détérioration des bioprothèses post-TAVI. Augmentation du stress mécanique Le stress mécanique exercé sur les feuillets est un facteur déterminant la vitesse de détérioration structurelle du tissu biologique. Ainsi, les designs de prothèse associés à des résultats hémodynamiques postintervention sub-optimaux (prothèse stented versus stentless) présentent une tendance à une dégénérescence hémodynamique plus précoce(12). Une petite taille de bioprothèse(13, 14), et un GM post-intervention élevés(15) sont aussi associés à un risque de ré-intervention pour dysfonction structurelle. La disproportion patient-prothèse est un promoteur important de l’apparition précoce de calcifications des feuillets(16), de dégénérescence hémodynamique modérée(12), et de la survenue d’une ré-intervention secondaire à une dysfonction structurelle sévère(17,18). Plus la disproportion est sévère, plus le risque de survenue d’une détérioration hémodynamique de la prothèse est important (HR = 2,03 en cas de disproportion modérée, HR = 2,84 en cas de disproportion sévère)(12). Phénomène actif de minéralisation et dérégulation du métabolisme phosphocalcique La calcification des feuillets est la lésion principale observée lors de la détérioration structurelle des tissus biologiques prothétiques. Elle résulte d’un phénomène actif de minéralisation mis en évidence lors des études histopathologiques des prothèses explantées(19). Ce processus de minéralisation peut aussi être évalué par l’imagerie nucléaire via l’utilisation du 18F-fluoride PET-CT(11). Cartlidge et al. ont ainsi récemment montré que la présence d’un rehaussement de la bioprothèse aortique lors de cet examen était prédicteur de la survenue d’une détérioration hémodynamique(11). Le scanner sans injection est aussi un examen simple pour détecter les calcifications précoces, qui lorsqu’elles sont présentes prédisent la survenue d’une détérioration hémodynamique à court et moyen terme et le risque de décès ou ré-intervention valvulaire(7). L’absence de traitement antiminéralisation de la valve(17), mais aussi une dérégulation du métabolisme phosphocalcique, notamment via l’élévation du rapport phosphocalcique, participent à ce processus(6). L’insuffisance rénale et une clairance de la créatinine anormale sont des promoteurs d’une détérioration structurelle précoce(12, 20). Le sexe féminin est fréquemment associé à un risque de dégénérescence de la bioprothèse(12, 18). Cette association pourrait être expliquée par le paradoxe de calcification, qui associe ostéoporose et calcification ectopique vasculaire et cardiaque chez la femme ménopausée(21, 22). L’usage d’antivitamine K (warfarine) au long cours est aussi associé à un risque augmenté de calcification artérielle et de la valve aortique native(23, 24), mais a aussi été associé récemment au risque de détérioration hémodynamique tardive des bioprothèses aortiques(12). Cette association semble liée à l’inhibition de protéines vitamine K dépendantes telles que Matrix Gla Protein et Growth Arrest Specific Gene 6 qui préviennent habituellement la survenue de calcifications artérielle et valvulaire(25). Dysmétabolisme et inflammation lipidique Les pathologies dysmétaboliques telles que la dyslipidémie, le diabète (notamment insulinodépendant), et le syndrome métabolique sont fortement corrélées à un risque de détérioration structurelle plus précoce(12, 14, 26, 27). Les mécanismes physiopathologiques locaux impliqués sont liés à une inflammation lipidique proche de celle observée dans l’athérosclérose(28). Le dosage de biomarqueurs circulants (ratio ApoB/ApoA-1, PCSK9, Lp-PLA2) associés à cette inflammation a confirmé l’implication de ce mécanisme dans la survenue de la détérioration structurelle(7, 29). La mise en évidence de ces biomarqueurs renforce l’intérêt de tester de nouvelles molécules thérapeutiques les ciblant pour réduire ou limiter le risque de survenue de la dégénérescence prothétique chez les patients à risque. Activation macrophagique et inflammation immunitaire L’implication de mécanismes immunologiques dans la détérioration structurelle des bioprothèses a été longtemps suspectée du fait de l’association d’un jeune âge au moment de l’implantation avec le risque de ré-intervention dans les anciennes cohortes chirurgicales. Mais, cette association définie par la ré-intervention n’est pas liée à un phénomène physiopathologique mais simplement au fait que ces plus jeunes patients étaient plus ré-adressés en chirurgie lorsqu’apparaissait la dysfonction prothétique, contrairement à leurs aînés dont le risque réopératoire semblait rédhibitoire. Cependant, l’histopathologie de valves explantées a confirmé la présence de leucocytes et macrophages au sein des lésions tissulaires soulignant tout de même l’implication active de l’immunité(28). Ainsi, le dosage de la forme soluble dans le plasma de CD14 (sCD14), glycoprotéine de membrane exprimée par les monocytes et les macrophages, est indépendamment associé au risque de détérioration structurelle chez les patients porteurs de bioprothèses aortiques(30). Spécificités des bioprothèses aortiques percutanées (TAVI) La technique d’implantation percutanée associe selon le type de valve, la nécessité d’un crimping, d’un chargement dans le matériel de largage, d’une implantation par dilatation de la valve, voire d’une postdilatation. Toutes ces étapes peuvent conduire à des altérations de la structure des fibres de collagène et des propriétés mécaniques des feuillets prothétiques(31, 32). Les microlésions secondaires à la manipulation de la valve peuvent prédisposer à l’apparition de thrombose infraclinique des feuillets(33). Le déploiement non circulaire et irrégulier dans certaines anatomies aortiques natives très calcifiées peut conduire à la présence de flux transvalvulaires et postvalvulaires anormaux avec des zones de flux turbulents où le stress mécanique est plus important sur les feuillets, et d’autres zones où au contraire un certain degré de stase peut prédisposer à la thrombose(34, 35). Un surdimensionnement (oversizing) de la taille de la bioprothèse percutanée trop important par rapport aux dimensions de l’anneau natif peut être responsable d’une expansion incomplète de la prothèse avec une disproportion feuillets/orifice entraînant une augmentation du stress mécanique et une perturbation des flux transvalvulaires(35, 36). Toutes ces spécificités d’implantation et de design des bioprothèses percutanées peuvent expliquer l’incidence plus importante des thromboses sous-cliniques par rapport aux bioprothèses chirurgicales(9). Le lien souligné par les études histologiques entre thrombose et détérioration structurelle(10, 11) peut donc sousentendre un risque théorique accru, mais non prouvé, de détérioration structurelle pour ce type de bioprothèse. Durabilité des bioprothèses La durabilité des bioprothèses chirurgicales est dépendante de la survenue de la détérioration structurelle, de sa sévérité et de son retentissement clinique. Les nouvelles générations de bioprothèses chirurgicales présentent une durabilité excellente avec des taux de ré-intervention entre 2 et 10 % à 10 ans, 10 et 20 % à 15 ans et environ 40 % à 20 ans(37). Cependant, le taux de détérioration hémodynamique au moins modérée (stade 2) détecté par échographie semble être plus important, environ 41 % dans les 10 premières années postimplantation(12). La durabilité des bioprothèses percutanées est excellente à court et moyen terme et comparable à celle des bioprothèses chirurgicales. Les études comparatives de détérioration hémodynamique sont rassurantes (tableau 1, ci-dessus). Cependant, les données sur la durabilité à long terme sont limitées par le faible recul de suivi des patients implantées par TAVI et son utilisation initiale chez des populations à fortes comorbidités avec des taux de survie à 5 ans dépassant les 50 % des patients implantés (tableau 3). Les articles récents s’intéressant à la durabilité à long terme des bioprothèses percutanées rapportent des taux de détérioration hémodynamique modérée de 3 à 15 % entre 5 et 8 ans postimplantation (tableau 3). Ces chiffres sont donc rassurants, mais doivent cependant être confirmés par le suivi à long terme des grandes études randomisées sur le TAVI chez les patients à risque intermédiaire et à bas risque. Au final, le paramètre déterminant dans le choix du type de bioprothèse est le ratio espérance de vie du patient/ durabilité prouvée de la bioprothèse, en s’efforçant d’implanter des prothèses avec une durabilité attendue supérieure à l’espérance de vie du patient lors de l’implantation. Suivi et traitement d'une détérioration structurelle Suivi d’imagerie d’une détérioration structurelle (figure 3) CT : computed tomography ou scanner ; DPP : disproportion patient-prothèse ; ETT : échographie transthoracique. La mise en évidence d’une détérioration morphologique ou hémodynamique doit conduire à un suivi échographique plus rapproché pour évaluer l’apparition ou l’aggravation de la dysfonction prothétique. En cas de signes de détérioration morphologique sans détérioration hémodynamique (stade 1), le recours au scanner permet d’éliminer le diagnostic de thrombose sous-clinique. Au contraire, si les signes morphologiques sont en faveur d’une thrombose sous-clinique, un traitement anticoagulant curatif oral d’une durée de 3 mois avec contrôle échographique et scanner à l’issue est requis. En cas de dysfonction hémodynamique modérée (stade 2), un contrôle échographique entre 3 et 6 mois permet d’évaluer la rapidité d’évolution de la détérioration structurelle. Chez les patients asymptomatiques avec une détérioration hémodynamique sévère, une échographie de contrôle à 3 mois permet de documenter l’apparition d’un retentissement sur le ventricule gauche (dilatation, hypertrophie, dysfonction systolique). Traitement de la détérioration structurelle (figure 3) À l’instar de la sténose aortique native, il n’existe à ce jour aucune thérapie médicamenteuse permettant de prévenir, ralentir, ou stopper la détérioration hémodynamique des bioprothèses aortiques. Cependant, la lutte contre les facteurs cliniques prédisposants est nécessaire : règles hygiénodiététiques chez les patients à risque, optimisation de la prise en charge des anomalies et pathologies métaboliques, prévention de la disproportion patient-prothèse lors de l’implantation. Des symptômes peuvent être présents dès le stade 2 de détérioration hémodynamique (figure 2) chez les patients présentant des facteurs de vulnérabilité (GM post-intervention déjà élevé, dysfonction systolique ou diastolique du ventricule gauche, valvulopathie mitrale associée). Dans ce cas, comme dans le cas d’une détérioration hémodynamique sévère (stade 3) chez un patient asymptomatique, le recours à une ré-intervention peut être nécessaire mais la réflexion doit être conduite dans le cadre d’une prise en charge par un Heart Valve Center par une Heart Team. La prise en charge du patient symptomatique avec une détérioration hémodynamique sévère doit être agressive avec le recours rapide à une ré-intervention. La discussion entre ré-intervention chirurgicale ou par cathétérisme (valve-in-valve) est là aussi réalisée par une Heart Team. Les paramètres déterminant ce choix sont : - le risque chirurgical (STS score ou EuroScore) du patient ; - la présence de pontages coronaires et les constatations opératoires de la première chirurgie ; - la présence d’une pathologique cardiaque concomitante à traiter (valvulopathie mitrale, insuffisance tricuspide, dilatation de l’aorte ascendante) ; - l’accessibilité artérielle à un cathétérisme transfémoral ; - le type et la taille de la bioprothèse ; - la présence à l’issue de la première chirurgie d’une disproportion patient-prothèse. En effet, la présence d’une disproportion patient-prothèse à l’issue de la première chirurgie est associée à un risque plus important de disproportion sévère et de gradient résiduel élevé après le valve-in-valve pouvant rendre futile ce type d’intervention( 38). Dans ce cas précis, et suivant le risque opératoire du patient il faudrait envisager une chirurgie redux de remplacement valvulaire chirurgical avec élargissement de l’anneau ou un valve-in-valve avec geste additionnel de fracture du stent de la première prothèse. La détérioration structurelle d’une bioprothèse percutanée n’est pas un obstacle à la réalisation d’un nouveau traitement interventionnel (TAV-in-TAV) avec en général des résultats hémodynamiques satisfaisants(39). P. Pibarot reçoit du financement d’Edwards Lifesciences et Medtronic pour l’analyse échographique (Corelab) dans le cadre des études sur les TAVI. E. Salaun n’a pas de conflit d’intérêt à déclarer.