Utilisation du ballon actif en pathologie périphérique : innovation thérapeutique ?

Même si le stent a globalement supplanté la chirurgie, le taux de perméabilité primaire reste médiocre. L’apport des nouvelles générations de stents nus autoexpandables à destinée fémoropoplitée, plus résistants, plus conformables est indéniable comme plusieurs études l’ont montré.  Récemment, les résultats préliminaires de Zilver PTX, visant à apprécier le bénéfice d’un stent autoexpandable coaté au paclitaxel pour le traitement des lésions fémorales superficielles sont prometteurs. Il faut néanmoins attendre les résultats définitifs de cette étude et avoir en mémoire ceux décevants de l’étude SIROCCO testant un stent au sirolimus dans la même indication avant de porter un jugement définitif.  Deux avancées technologiques majeures  Dans la prise en charge des lésions jambières, la première avancée technique ayant un impact positif est l’utilisation des stents actifs coronaires. Les stents actifs Sans être prédominants sur le sauvetage de membre, ils offrent malgré tout un excellent résultat sur la resténose angiographique et clinique avec une meilleure tenue de l’amélioration au long cours.  Deux études randomisées comparant ces stents soit à l’angioplastie simple (ACHILLES), soit au stenting nu (DESTINY) viennent de s’achever et vont prochainement être présentées et publiées dans leur globalité. Le coût et l’inadaptation actuelle des stents aux artères jambières rendent cette technologie inutilisable à grande échelle en pratique quotidienne. Les ballons de grande longueur (jusqu’à 220 mm) Ces ballons d’une qualité quasiment équivalente à celle des ballons coronaires nécessitent pour leur fabrication une prouesse technologique indéniable. Ils permettent avec une seule inflation de longue durée de traiter de façon harmonieuse l’ensemble d’une artère jambière atteinte de façon diffuse évitant ainsi les multiples inflations nécessaires avec des ballons courts et sources de dissections localisées mais étagées…    Compte tenu des médiocres résultats actuels des différents outils à notre disposition dans ces deux localisations , l’apport de la technologie du ballon actif est source d’espoir. Sachant que les études cellulaires in vitro montrent qu’un contact bref entre les cellules musculaires lisses et le paclitaxel est suffisant pour inhiber la prolifération et cela pour une longue durée, l’utilisation de ce procédé sur des lésions peu propices à la mise en place de stent semble prometteuse, même si la place et l’efficacité de cette technologie ne sont pas encore bien établies en pathologie coronaire. Technologie du ballon actif  Tous les procédés actuellement commercialisés sont issus du brevet Paccocath®. Le produit actif, le paclitaxel (seule molécule utilisable actuellement), contenu dans une matrice est appliqué sur la surface du ballon de dilatation. Cette matrice est composée de la molécule combinée à une entretoise hydrophilique permettant un relargage efficace et contrôlé du produit actif (figure 1A et B), ce qui ne pourrait être réalisé par le paclitaxel apposé seul sur le ballon.    Figure 1. Paclitaxel seul (A) et complexe matriciel (B). C : Mode d’action du ballon actif. En effet, l’entretoise hydrophilique séparant les molécules de paclitaxel permet non seulement le relargage de ce dernier mais accroît aussi sa concentration au sein de la paroi vasculaire permettant la délivrance d’une dose efficace sur une très courte durée pendant l’inflation du ballon. Le support utilisé comprend soit des molécules d’urée (société Invatec), soit du produit de contraste tel l’iopromide (sociétés B-Braun, Medrad). La capture par le tissu se ferait grâce à la formation de microdépôts réalisant un biofilm endoluminal permettant un profil de délivrance bidirectionnel vers le tissu et vers la lumière conduisant à une concentration tissulaire stable sur le temps (figure 1C).    La majorité du produit est délivrée en 1 à 2 h après un contact du ballon actif de 30 secondes sur la paroi artérielle (figure 2). Il est retrouvé des traces de paclitaxel dans la paroi pendant environ 1 mois (figure 3). Plusieurs compagnies commercialisent un ballon actif. En France, à l’heure actuelle seules trois d’entre elles proposent un produit : B-Braun avec son ballon actif SeQuent® Please, Biotronik avec le ballon Pantera Lux et Invatec-Medtronic avec le ballon In.Pact (Falcon et Amphirion™).     Figure 2. Délivrance du paclitaxel par le ballon actif. Figure 3. Persistance du paclitaxel dans la paroi artérielle. Seul ce dernier (In.Pact Deep Amphirion™) pour l’heure est destiné à la pathologie artérielle périphérique. La gamme est étendue jusqu’au ballon de 6 mm de diamètre sur une longueur de 120 mm, représentant le compromis souvent idéal pour la fémorale superficielle. Des ballons de plus petite taille pour les artères poplitéo-jambières sont disponibles jusqu’à la longueur de 150 mm. Des ballons de plus gros diamètre pour les vaisseaux iliaques, par exemple, sont également disponibles mais à une longueur ne dépassant pas 80 mm.  Résultats des études réalisées avec le ballon actif en pathologie périphérique  G. Tepe et al. ont été les premiers à publier une étude randomisée multicentrique incluant 154 patients avec sténose ou occlusion d’un segment fémoropoplité, comparant angioplastie standard et angioplastie au ballon actif (THUNDER Trial)(1).  Dans cette étude, l’utilisation du ballon actif était associée à une réduction très significative de la perte tardive angiographique à 6 mois (0,4 ± 1,2 mm vs 2,2 ± 1,6 mm) et du TLR à 6 et 24 mois (4 % vs 37 % et 15% vs 52 %) ; il existait également un bras utilisant ballon conventionnel mais avec un produit de contraste mélangé au paclitaxel pour les opacifications angiographiques. Ce bras ne démontrait aucune différence par rapport à l’angioplastie conven tionnelle avec produit de contraste pur. M. Werk et al. dans l’étude randomisée FEMPAC ont comparé angioplastie au ballon actif et angioplastie au ballon conventionnel chez les patients présentant des lésions fémoro-poplitées sévères (occlusion ou sténose serrée, que ce soit des lésions de novo ou des lésions de resténose après ballon ou intrastent)(2). À 6 mois, l’angioplastie au ballon actif était significativement associée à une perte tardive endoluminale moindre, un taux de TLR plus bas et une amélioration clinique plus marquée.  En ce qui concerne les lésions jambières, la plus grosse série est celle de l’équipe de Leipzig. Il s’agit d’un registre prospectif de patients successifs traités par ballon actif au paclitaxel (InPact Deep Invatec). La majorité des patients avait une ischémie critique de membre (81,6 %) et était diabétique (85%). La longueur moyenne des lésions traitée était de 180 mm. Fait important dans ce registre, outre le suivi clinique à 3, 6 et 12 mois, un contrôle angiographique était planifié à 3 mois. Une amélioration clinique était constatée chez 76% des patients à 3 mois. Le taux de resténose angiographique était de 27 %, ce qui, comparé au taux de 69 % de resténose dans le groupe témoin de patients traités au ballon conventionnel, représente une réduction de 61 % (tableau 1).      Ce sont les seules études actuellement publiées rapportant des cohortes significatives de patients traités pour une pathologie artérielle périphérique par ballon actif. En revanche, de nombreuses études sont en cours ou à venir (encadré).    L’angioplastie par ballon actif dans la stratégie thérapeutique des lésions artérielles périphériques des membres inférieurs  La place du ballon actif est encore floue et beaucoup de questions restent en suspens même si intuitivement certaines indications et certaines localisations apparaissent séduisantes, telles les lésions aux plis de flexion, les lésions diffuses, les lésions de resténose, etc.  Le type de lésion traitée et le cheminement du ballon dont le revêtement actif n’est pas protégé font penser qu’une perte non négligeable mais non quantifiable du produit actif se fera avant l’arrivée sur site, remettant en question les résultats des études expérimentales de cinétique de libération du produit actif. Un système de protection tel un introducteur long ou un cathéter guide devrait être envisagé. Le profil médiocre du ballon actif nécessitera une prédilatation et ainsi il faudra veiller scrupuleusement à ne pas prédilater avec un ballon plus long que le ballon actif.  Toutes les études expérimentales animales ont été réalisées sur des lésions non calcifiées bien différentes des lésions habituellement rencontrées. On peut donc penser que la pénétration du produit actif sera plus difficile et plus aléatoire sur des lésions massivement calcifiées. Ainsi certains proposent l’utilisation, au préalable, d’un matériel d’athérectomie pour « préparer » la lésion. Outre le surcoût de la procédure, on peut exposer la paroi artérielle à un risque d’évolution anévrismale. Par ailleurs quel matériel serait-il préférable d’utiliser : cutting balloon, athérectomie d’excision, Rotablator® ?  L’utilisation du ballon actif seul exposera, comme pour toute angioplastie au ballon, au risque de recul élastique précoce et à celui de dissection conduisant à la mise en place d’un stent, comme cela avait été fait dans le programme PEPCAD coronaire avec des résultats malgré tout « mitigé ». On pourrait donc penser qu’une voie de travail préférentielle serait celle d’une stratégie mixte, quel que soit le type de lésion (de novo ou intrastent, fémorale superficielle, poplitée ou jambière), associant athérectomie suivie de l’angioplastie au ballon actif qui résoudrait bon nombre des questions soulevées plus haut (figures 4 à 6). Le coût de la procédure risquerait dans l’état actuel des choses de représenter un véritable frein à cette stratégie.     Figure 4. Resténose intrastent diffuse fémoropoplitée. Figure 5. Athérectomie par matériel Silverhauk. Figure 6. Résultat final. Conclusion Si l’on considère le défi biomécanique imposé par les lésions fémoropoplitées et jambières, on peut penser que le concept de la délivrance d’un produit actif antiprolifératif est une réponse adaptée permettant de se passer autant que faire se peut de stents. Il faut attendre le résultat de toutes les études initiées dans ce domaine selon de nombreuses stratégies avant de généraliser l’utilisation à grande échelle.  Néanmoins, dans la pratique quotidienne actuelle, il est indiscutable que l’utilisation au coup par coup éventuellement couplée à une athérectomie peut s’avérer très utile : resténose intrastent, lésion courte de l’artère poplitée…