Les nouveaux anticoagulants oraux en pratique chez les patients en fibrillation atriale non valvulaire

Intérêt d’un traitement anticoagulant oral en 2 prises par jour D’après P. Mismetti, Saint-Étienne   Lors de la prescription d’un médicament, et ceci est particulièrement vrai pour un anticoagulant oral, le nombre de prises quotidiennes est un paramètre très important à considérer. Selon les données de pharmacocinétique, prendre un anticoagulant oral en deux prises est préférable à la prise unique. En effet, même si les aires sous les courbes des concentrations sanguines sont égales à l’état d’équilibre, les concentrations maximale et minimale seront différentes, respectivement plus basse et plus élevée en cas de double prise quotidienne. Au-delà des données de pharmacocinétique, les résultats de l’étude À PROPOS parue en 2007, donnent des réponses en termes d’efficacité et de sûreté. Cette étude concernait la prophylaxie des événements thromboemboliques veineux par l’apixaban (5 à 20 mg/j, en 1 ou 2 prises) prescrit 12 à 24 heures en postopératoire d’une chirurgie orthopédique majeure, de hanche ou de genou. Le critère de jugement d’efficacité a été l’absence de thrombose veineuse à la phlébographie réalisée entre J10 et J14. L’apixaban en 2 prises quotidiennes a été plus efficace qu’en une prise quotidienne pour les deux posologies quotidiennes de 10 et 20 mg (respectivement 4,8 % vs 12,4 % pour l’une et 5,5 % et 8,2 % pour l’autre). En revanche, la sécurité a été la même avec une ou deux prises quotidiennes : les saignements majeurs ont été similaires aussi bien avec 10 mg/j (respectivement 6,5 % vs 7,1 %) qu’avec 20 mg/j (respectivement 9,8 % et 9,9 %).   Pour englober les deux aspects d’efficacité et de sécurité, a été proposé l’index d’utilité thérapeutique : il est égal à « 1 – (probabilité de thrombose veineuse profonde + probabilité de saignement). Cet index a été maximal (> 85 %) avec la double prise quotidienne de 2,5 mg. Cependant, cette supériorité de la double prise n’avait pas été confirmée par les résultats à 3 mois de l’essai BOTTICELLI, étude de doses avec l’apixaban dans le traitement de la thrombose veineuse profonde. À noter par ailleurs que la relation dose-effet était plate, ce qui confirme la largesse de l’index thérapeutique.   Enfin, la validation clinique de l’apixaban avec une double prise quotidienne a été obtenue par les résultats de plusieurs études : étude ADVANCE 3 (vs HBPM dans la prophylaxie des thromboses veineuses profondes, n = 5 407), étude AMPLIFY (vs HBPM-AVK dans le traitement curatif des thromboses veineuses profondes, n = 5 244) et étude ARISTOTLE (vs AVK dans la FA, n = 18 201). Reste la question de la moindre commodité donc surtout du risque de mauvaise observance avec les deux prises quotidiennes. Ce problème d’observance a certes été confirmé par une métaanalyse d’études avec divers médicaments où l’observance avait été évaluée par un dispositif électronique (réduction de 26,7 %). Cependant, l’impact de cet inconvénient, limité, doit être confronté au ratio favorable à l’apixaban de la balance risque/bénéfice. Enfin, un autre avantage de la double prise quotidienne : logiquement, elle devrait faciliter la gestion pratique des procédures invasives et celle de la prise en charge des événements hémorragiques.   Le bénéfice clinique, l’évidence des preuves D’après P.G. Steg, Paris   Les nouvelles alternatives au traitement antithrombotique par aspirine ou anti-vitamine K pour la FA semblent au moins aussi efficaces et plus sûres (notamment en termes d’hémorragies intracrâniennes). Avec l’apixaban, dans l’étude ARISTOTLE, une supériorité quant à l’efficacité par rapport à la warfarine a pu être démontrée avec non seulement une réduction des AVC/embolies systémiques (RRR 21 %, p= 0,01) et même de la mortalité toutes causes (RRR = 11 % ; p = 0,047). En outre, toujours avec l’apixaban, les saignements majeurs (critères de l’ISTH) ont été réduits d’un tiers par rapport à la warfarine (RRR = 31 % ; p < 0,001) et les saignements intracrâniens de plus de la moitié (HR = 0,42 ; p < 0,001). Pour l’ensemble des NACO, une métaanalyse récente, ayant inclus l’étude RE-LY avec le dabigatran, l’étude ROCKET AF avec le rivaroxaban, l’étude ARISTOTLE avec l’apixaban et l’étude ENGAGE AF-TIMI 48 avec l’édoxaban, a confirmé l’efficacité supérieure de ce nouveau traitement anticoagulant par rapport à la warfarine (0,81 ; IC95 % : 0,73-0,91 ; p ≤ 0,0001). De plus, cette efficacité n’a pas été obtenue au détriment de la sécurité. Bien au contraire, les AVC hémorragiques ont été nettement diminués (0,49 ; p < 0,0001). En outre, la mortalité toutes causes a également été réduite par ces NACO (0,90 ; p = 0,0003). Ces NACO devraient permettre un traitement plus simple, plus confortable, mais surtout plus sûr chez les patients en FA. Qu’en est-il de leur usage dans la cardioversion ? Dans l’étude ARISTOTLE, 743 cardioversions ont été effectuées chez 540 patients sous apixaban ou AVK : il n’y a eu aucun AVC/embolie systémique, aussi bien avec l’apixaban qu’avec la warfarine. Certes, de nombreuses questions ne sont pas encore bien résolues, ainsi sur la place exacte de ces nouveaux médicaments par rapport aux AVK, sur le coût de ces traitements et sur leur maniement quotidien (surveillance, antagonisme, etc.). D’où l’importance de leur bonne utilisation dans le respect des indications, des contre-indications et des précautions d’emploi.   Pour une bonne utilisation en pratique quotidienne D’après E. Ferrari, Nice et P. Sié, Toulouse   Une bonne utilisation des NACO nécessite de suivre une démarche rigoureuse lors de leur prescription. • La 1re étape consiste, après avoir effectué l’indispensable analyse risque/bénéfice, à choisir l’anticoagulant spécifique sur la base des indications approuvées, mais aussi sur la préférence du patient après discussion des différentes options. • La 2e étape consiste à vérifier l’état rénal par la clairance de Cockcroft. En effet, le dabigatran est contre-indiqué en cas de clairance de la créatinine < 30 ml/min, le rivaroxaban nécessite un ajustement de dose à 15 mg en une prise dès que la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml/min et il est contre-indiqué en cas de clairance < 15 ml/min (voire dès 30 ml/min). Enfin, l’apixaban nécessite un réduction de dose à 5 mg/j (en 2 prises) quand la clairance de la créatinine est < 30 ml/min. Cette dose est aussi indiquée si deux des trois critères suivants sont présents : âge > 80 ans, poids < 60 kg ou créatininémie > 15 mg/l. • La 3e étape consiste à vérifier les coprescriptions. En effet, certaines d’entre elles pourraient être contre-indiquées ou entraîner des interactions médicamenteuses défavorables. • La 4e étape consiste à expliquer au patient que les NACO ne requièrent pas de surveillance en routine de la coagulation : ni la posologie ni les intervalles de prise ne doivent être modifiés en réponse à des résultats de coagulation. • La 5e étape consiste à remettre une carte d’information au patient, mentionnant le nom du NACO et sa posologie. • La 6e étape consiste à ne pas « abandonner » le patient à son sort ! Il doit en effet être régulièrement suivi, de préférence tous les 3 mois. • Enfin, la 7e étape consiste à évaluer la fonction rénale régulièrement.   Il est prudent de rester constamment en éveil face à ces patients pour faire face aux difficultés qui peuvent se présenter. Ainsi, la plupart des événements hémorragiques non majeurs peuvent être résolus par l’interruption du traitement. Le relais entre les NACO et les HBPM est plus facile que celui entre les AVK et les HBPM. La majorité des procédures invasives peut être réalisée en toute sécurité sans interruption des NACO, ou sinon durant une courte période. En revanche, une chirurgie majeure nécessite l’interruption des NACO. Dans ce cas, les patients à risque cardiovasculaire augmenté peuvent bénéficier d’un relais par héparine, mais ce relais a été associé à une augmentation du risque de saignements majeurs.   D’après un symposium des laboratoires BMS Pfizer, lors des 24es Journées européennes de la SFC. Sous la présidence de E. Aliot (Vandoeuvre-lès-Nancy) et J.-Y. Le Heuzey (Paris), avec la participation de P. Mismetti (Saint-Étienne), P.G. Steg (Paris), E. Ferrari et P. Sié (Toulouse)