Hypercholestérolémie familiale hétérozygote - Modèle de patient à haut risque cardiovasculaire

Découverte du gène PCSK9 D’après C. Boileau, Paris   La PCSK9, qui était initialement dénommée NARC-1, est la 9e proprotéine convertase de la famille des sérine-protéases. Dans le cadre d’un réseau de recherche national, son gène a été découvert comme étant le 3e impliqué dans l’hypercholestérolémie familiale autosomique dominante, à partir du recrutement de familles atteintes de cette pathologie et le recours à des analyses moléculaires, des génotypages et des analyses de maximum de vraisemblance. En effet, des mutations « gain de fonction » du gène de la PCSK9 ont pu être rattachées à cette vieille « maladie rare » fréquente, qui est associée surtout à deux autres mutations bien plus fréquemment rencontrées : avant tout, celle du gène du récepteur au LDL-cholestérol (80 %) et ensuite, celle du gène de l’apoprotéine B (7 %). Inversement, des mutations « perte de fonction » du gène de la PCSK9 ont été aussi observées (étude ARIC), et les sujets concernés avaient des taux bas de LDLcholestérol, ainsi qu’une réduction des atteintes cardiaques par maladie coronaire et sans autre maladie métabolique apparente. Si la période de 1987 à 2015 peut être considérée comme l’âge d’or des statines, la période qui débute en 2015 sera-t-elle celle de l’âge d’or des anti-PCSK9 ? Ces derniers ciblent la PCSK9 circulante afin d’empêcher son interaction avec le récepteur du LDL-cholestérol. Signalons qu’à côté des anti-PCSK9 qui agissent directement sur la protéine enzymatique, d’autres agents agissant en amont, c’est-à-dire en dégradant l’ARNm de la PCSK9 ou en empêchant sa traduction sont également à l’étude : ce sont des oligo-nucléotides, du type anti-sens ou bien SiRNA. Trois anti-PCSK9 sont en lice sur ce marché : - alirocumab (Sanofi-Regeneron) : approbation aux États-Unis en juillet 2015 ; résultats des essais de morbi-mortalité cardiovasculaire attendus en décembre 2017 (n = 18 000 patients) ; - évolocumab (Amgen) : approbation en Europe en juillet 2015 et aux États-Unis en août 2015 ; résultats des essais de morbi-mortalité attendus en octobre 2017 (n = 27 500 patients) ; - bococizumab (Pfizer), un anticorps monoclonal humanisé (i.e. 98 % d’homologie avec l’homme) : approbation attendue fin 2017 ; résultats juillet 2015 et aux États-Unis en août 2015 ; résultats des essais de morbi-mortalité attendus en avril 2018 (n = 26 000 patients).   Un patient méconnu et à haut risque cardiovasculaire D’après S. Béliard, Marseille   L’hypercholestérolémie familiale est une maladie autosomique dominante, monogénique, à forte pénétrance (90-95 %), qui doit être distinguée de l’hypercholestérolémie IIa polygénique. L’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (1/250 naissances soit entre 132 000 et 330 000 cas en France) est largement sous-diagnostiquée, et doit donc être évoquée en cas de LDLcholestérol > 1,9 g/l chez l’adulte, surtout en présence d’une histoire familiale lipidique ou vasculaire, d’un accident vasculaire précoce ou de dépôts extravasculaires (xanthomes tendineux). Une hypertriglycéridémie ne doit pas faire exclure le diagnostic. Le diagnostic d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote peut être considéré comme étant très probable en présence des éléments spécifiques suivants : hypercholestérolémie familiale avec un LDL-cholestérol très élevé (4 g/l), transmission de type autosomique dominante, constatée depuis l’enfance, voire depuis la naissance pour la rare forme homozygote (1/1 000 000) ; antécédents familiaux de pathologie CV précoce, pathologie CV sévère chez un homme jeune, avec présence de xanthomes tendineux (achilléens ou des extenseurs des doigts) et de xanthélasmas. Un score de probabilité (Dutch Lipid Network) peut être calculé à partir des antécédents familiaux ou personnel d’atteinte CV précoce, des données de l’examen clinique, du taux de LDL-cholestérol et de la présence d’une mutation génétique identifiée (diagnostic certain si le score est > 8 et probable s’il est = 6-7). Le diagnostic génétique permet de confirmer le diagnostic et de faire le dépistage familial en cascade. Les mutations rencontrées sont celles du récepteur LDL-cholestérol (70 %), de l’apoprotéine B-100 (6-8 %) ou de la PCSK9 (2 %) ; dans 20 % des cas, la mutation n’est pas connue. En l’absence de traitement hypolipémiant, le risque de subir un événement coronarien fatal est très élevé, autour de 50 % chez l’homme avant 50 ans et de 30 % chez la femme avant 60 ans. Chez les jeunes, le risque relatif, plus démonstratif, est très élevé : RR x 48 chez l’homme de 20- 39 ans et x 125 chez la femme également de 20-39 ans. Les recommandations françaises de prise en charge de l’hypercholestérolémie familiale hétérozygote s’appuient pour l’adulte sur celles de la NSFA et pour l’enfant sur celles du Comité de la SFP et de la NSF.   État des lieux de la connaissance des médecins sur l’hypercholestérolémie familiale hétérozygote D’après É. Bruckert, Paris   Les principaux enseignements d’une enquête française réalisée en 2015 auprès de 495 médecins, dont 100 cardiologues, sont en premier lieu le constat d’une confusion (pour la majorité des médecins, 68 %) entre l’hypercholestérolémie familiale génétique et l’hypercholestérolémie polygénique commune. Si un niveau de LDL-cholestérol élevé est perçu comme un marqueur de la maladie, les autres critères (génétique, xanthomes ou histoire familiale, par exemple) sont méconnus. A fortiori, le dépistage en cascade est quasiment absent. Le risque cardiovasculaire lié à l’hypercholestérolémie familiale hétérozygote est nettement sous-évalué par la majorité des médecins, puisque seulement 12 % associent l’hypercholestérolémie familiale hétérozygote à un risque de coronaropathie 10 fois supérieur à celui de la population générale. Les trois quarts des médecins déclarent connaître mal, voire très mal le dépistage familial. Ces considérations expliquent ainsi l’inertie thérapeutique (méconnaissance des cibles de LDL-cholestérol, début tardif du traitement chez les enfants, non-recours aux bithérapies, etc.). Les médecins prescrivent volontiers des fibrates du fait de la crainte des effets secondaires des statines (67 % des médecins). Enfin, un réel besoin d’information sur l’hypercholestérolémie familiale hétérozygote est ressenti par l’ensemble des médecins. D’après un symposium Sanofi-Regeneron, CNCF, octobre 2015