Les antiplaquettaires dans l’AOMI

Longtemps restreints à l’aspirine (inhibiteur de la synthèse du thromboxane A2 par la cyclo-oxygénase), les antiplaquettaires se sont diversifiés ces vingt dernières années. L’émergence des thiénopyridines (clopidogrel, ticlopidine, prasugrel, ticagrelor : inhibiteurs des récepteurs à l’ADP), des anti-PAR1 (vorapaxar : inhibiteur des récepteurs à la thrombine) et des antiagrégants plaquettaires par voie IV, les anti-GPIIbIIIa, bloqueurs des récepteurs au fibrinogène (abiciximab, tirofiban ou eptifibatide) a justifié la réalisation de nouvelles études chez les patients artéritiques. L’AOMI est une manifestation systémique de l’athérosclérose atteignant plus de 200 millions de personnes dans le monde(1). Elle est associée à un sur-risque de morbimortalité cardiovasculaire ainsi qu’à un risque local d’amputation. Dans le registre REACH, le suivi des patients artéritiques à 3 ans retrouve un mauvais pronostic essentiellement dû au fait que plus de 60 % d’entre eux sont polyvasculaires, dont 40 % de coronariens symptomatiques. De plus, 92 % des patients de ce registre étaient sous antiplaquettaires, dont plus de la moitié sous aspirine. Le sous-groupe de patients avec AOMI présentait 5,6 % de survenue de MACE (Major Adverse Cardiovascular Events : décès vasculaires, infarctus du myocarde ou AVC non fatals) à un an et 14,8 % à 3 ans. Le caractère polyvasculaire de l’athérothrombose multipliait par plus de 4 le risque de MACE à 3 ans (3,8 vs 17,9 %)(2). Depuis 2004, la base de données COPART à laquelle nous participons, se propose de réaliser une étude observationnelle, épidémiologique, multicentrique, prospective des patients hospitalisés pour AOMI dans un service de médecine vasculaire du CHU de Bordeaux, Limoges, Toulouse et Paris (HEGP). Cette base de données réunit maintenant plus de 2 000 patients avec un suivi à 1 an. Ce registre montre que ces patients hospitalisés sont plus graves, 68 % étaient en stade 3 à 4 de l’AOMI et 83 % avaient des antécédents cardiovasculaires. La mortalité totale était de 16,8 %, dont plus de la moitié était d’origine non cardiovasculaire (données non publiées). L’ensemble de ces données est présenté ici afin de mieux comprendre le pronostic global des patients porteurs d’AOMI. La gravité de ces patients est souvent liée à la présentation polyvasculaire de la maladie athérothrombotique. De plus, le poids des comorbidités jouerait un rôle important dans le mauvais pronostic de ces patients. Dans ce contexte, on comprend qu’une stratégie thérapeutique uniquement basée sur le versant athérothrombotique ne suffise pas à elle seule à améliorer le pronostic global de ces patients. Aspirine L’aspirine a été longtemps en première ligne dans la prévention primaire et secondaire de la maladie athérothrombotique. À ce jour, elle est probablement la molécule la plus étudiée dans cette indication. On se doit évidemment de citer tous les résultats de la métaanalyse de l’« anti-thrombotic trialist collaboration » publiée en 2002, qui réunissait plus de 287 études et 212 000 patients à haut risque cardiovasculaire. Cette étude très importante par sa taille démontrait l’efficacité des antiplaquettaires dans la survenue de MACE avec une diminution du risque relatif (RR) de 27 % dans cette population(4). Une sous-analyse de 42 études uniquement centrée sur les patients avec AOMI et réunissant 9 224 patients, retrouvait une efficacité supérieure des antiplaquettaires dans leur ensemble dans cette population et ce, quelle que soit la présentation de la maladie (claudication, pontage ou angioplastie périphérique) avec une diminution du RR de MACE de 23 % (p = 0,004). Par contre, lorsque l’on se focalisait uniquement sur les cinq études testant l’aspirine en cas d’AOMI, on ne retrouvait pas de supériorité de l’aspirine versus placebo(5). Aspirine et AOMI asymptomatique Deux études ont proposé d’évaluer l’intérêt de l’aspirine chez le patient présentant une AOMI asymptomatique avec des IPS pathologiques. En premier lieu, l’étude POPADAD(6) portait sur 1 276 patients âgés de 40 ans ou plus, porteurs d’un diabète de type 1 ou 2, présentant un IPS < 0,99 mais ne présentant aucune maladie cardiovasculaire symptomatique. Après 8 ans de suivi, cette étude ne montre aucun bénéfice de l’aspirine vs placebo sur les décès coronariens ou post-AVC ou sur le critère primaire d’efficacité combiné (survenue : d’infarctus, d’AVC et d’amputation au-dessus de la cheville). Une deuxième étude, l’étude AAA (Aspirin for Asymtpomatic Atherosclerosis trial) portait sur 3 350 patients indemnes de maladie cardiovasculaire symptomatique avec IPS < 0,85 (IPS moyen 0,86). Après un suivi de 8,2 ans, aucune supériorité de l’aspirine vs placebo dans cette population n’était retrouvée ni sur le critère primaire d’efficacité (IDM ou AVC fatals ou non fatals) ni sur le critère secondaire combiné (critère primaire + angor + AIT + claudication ou mortalité). Par contre, cette étude montrait un sur-risque de saignement majeur (HR = 1,71 ; IC95% : 0,99-2,97)(7). Aspirine et AOMI asymptomatiques et symptomatiques Une métaanalyse réunissant plus de 18 études et 5 269 patients porteurs d’AOMI asymptomatique ou symptomatique, montrait un bénéfice mineur de l’aspirine avec une diminution du RR de MACE de 12 %. Mais, cette diminution était considérée comme non significative dans cet article qui mettait la barre à 20 %. Cependant, une diminution de 34 % du risque relatif de survenue d’AVC était retrouvée et ce, sans différence significative pour les décès toutes causes et pour la survenue des saignements majeurs(8). Au travers de ces études, en cas d’AOMI, les résultats obtenus avec l’aspirine restent mitigés. Pourtant, l’aspirine reste recommandée en première ligne et ce tant par la HAS que par les dernières recommandations de l’ACC/AHA 2016. Intéressons-nous maintenant aux autres stratégies antithrombotiques. Les études phares vont être présentées ici. Aspirine et clopidogrel L’étude CHARISMA a testé l’efficacité de l’association aspirine + clopidogrel vs aspirine. Globalement, la population de l’étude était comparable à celle du registre REACH (antécédents d’infarctus, d’AVC et d’AOMI). Cette double antiagrégation plaquettaire (DAPT) a aussi été testée dans le sous-groupe AOMI (symptomatique et asymptomatique)(9). Les résultats retrouvaient un pronostic plus sombre de la population avec AOMI (n = 3 096) à celui de la population non AOMI (n = 12 341) avec un taux de MACE plus important retrouvé dans le groupe AOMI (8,2 vs 6,8 %, p = 0,002). Plus précisément, dans le groupe AOMI, à 30 mois de suivi, la comparaison de l’efficacité de la double antiagrégation plaquettaire (DAPT) vs aspirine, ne montre aucune différence significative (7,6 vs 8,9 %, p = 0,18) sur le taux de survenue de MACE (décès CV, infarctus, AVC). Par contre, une différence significative était retrouvée sur le taux de survenue d’infarctus du myocarde, 2,3 % sous DAPT vs 3,7 % sous aspirine (p = 0,028) mais cela au prix d’une augmentation des saignements mineurs (34,4 vs 20,8 %, p < 0,001). Enfin, il est intéressant de noter que le critère primaire d’efficacité sortait en faveur de la DAPT dans les deux autres sous-groupe de la population de l’étude, c’est-à-dire, le groupe avec antécédent d’IDM ou d’AVC mais pas dans le groupe AOMI. Ce résultat suggère une réactivité plaquettaire différente chez les patients du sous-groupe AOMI. Clopidogrel L’étude CAPRIE(10) compare l’efficacité du clopidogrel à celle de l’aspirine sur 19 185 patients à haut risque cardiovasculaire (AVC, infarctus et AOMI). Après 3 ans de suivi, une diminution modeste mais significative du taux de survenue des MACE avec 5,83 % dans le groupe aspirine vs 5,32 % dans le groupe clopidogrel était retrouvée (diminution de 8,7 % du RR, p = 0,043). Cependant, dans l’étude CAPRIE, contrairement au résultat de l’étude CHARISMA, le critère d’efficacité principal sortait en faveur du clopidogrel uniquement dans le groupe AOMI, mais pas dans le groupe AVC ou infarctus. En effet, dans le sous-groupe AOMI, le taux de survenue des MACE était de 4,86 % dans le groupe aspirine (n = 5 797) et de 3,71 % dans le groupe clopidogrel (n = 5 795) (diminution du RR de 23,8 %, p = 0,0028). Cependant, il faut rappeler que l’étude n’était pas dimensionnée pour avoir la puissance suffisante pour évaluer le critère primaire par sous-groupe. Vorapaxar Cette nouvelle classe d’antiplaquettaire a suscité beaucoup d’enthousiasme au début de son développement. C’est un inhibiteur des récepteurs PAR-1 plaquettaires inhibant l’activation de celle-ci par la thrombine. L’étude TRA-2P compare l’efficacité et l’innocuité du vorapaxar chez le patient à haut risque cardiovasculaire (antécédent d’AVC, IDM ou AOMI) en plus de son traitement habituel incluant un traitement par aspirine ou un autre antithrombotique. Cette étude publiée dans le New England Journal of Medicine en 2012(11), démontrait l’efficacité modeste du vorapaxar sur le taux de survenue des MACE. En effet, une diminution à 3 ans du RR de MACE de 13 % (10,5 vs 9,3 % ; p < 0,001) était mise en évidence, mais au prix d’un important sur-risque hémorragique (saignement moyen ou sévère selon la classification GUSTO) avec une augmentation du RR de ces saignements de 34 % (4,2 vs 2,5 % ; p < 0,001). Une autre publication récente dans Circulation 2016(12), étudie le sous-groupe AOMI symptomatique de l’étude TRA°2PTIMI50 (n = 3 787). Le critère primaire d’efficacité était la survenue d’une ischémie aiguë de membre. Les résultats ont montré une diminution du RR de survenue d’ischémie aiguë de 41 % (94 vs 56 % événements p = 0,022). Plus de deux tiers de ces ischémies aiguës étaient dues à une thrombose de pontage ou de vaisseaux natifs. Mais, cette diminution de survenue d’ischémie aiguë était au prix d’une augmentation de 50 % du risque relatif de saignements moyen ou sévère. Ce sur-risque hémorragique mettrait fortement en doute l’équilibre de la balance bénéfice/risque de cette molécule expliquant ainsi l’absence d’AMM en France. D’autres études sont en cours pour mieux définir la place de cette molécule dans la prévention d’événements cardiovasculaires. Métaanalyses Une métaanalyse récente de Katsanos(13) réunissait plus de 48 études sur l’AOMI avec plus de 34 518 patients. Ces études comparaient tous les types d’antiplaquettaires à un placebo (figure 1). Premièrement, cette analyse d’une ampleur encore inégalée, montrait que certains antiplaquettaires comme l’aspirine, le vorapaxar, le cilostazol et le picotamid (inhibiteur de la thromboxane) ne semblaient pas être plus efficaces que le placebo chez le patient artéritique. Par contre, ticagrelor + aspirine, clopidogrel, ticlopidine et clopidogrel + aspirine semblaient être pour leur part plus efficace que le placebo. Une analyse de la balance bénéfice/risque semblait démontrer que le clopidogrel a le meilleur profil. De plus, en cas d’angioplastie périphérique, l’association clopidogrel + aspirine semblait diminuer les amputations majeures en comparaison à l’aspirine seule. Figure 1. Le DAPT (aspirine + clopidogrel) réduit le nombre d’amputations majeures après revascularisation. D’après Katsanos K et al.(13) La nouveauté de l’année 2016 L’étude EUCLID présentée lors de la dernière session scientifique de l’AHA à La Nouvelle- Orléans et publiée dans le NEJM en janvier 2017(14) évaluait l’efficacité du ticagrelor vs clopidogrel chez le patient artéritique. C’est l’étude la plus importante jamais réalisée sur le patient uniquement artéritique avec plus de 13 885 patients. En résumé, c’était une étude de supériorité qui comparait sur 13 885 patients artéritiques stables (moyenne d’âge 66 ans, 70 % d’homme) l’efficacité du ticagrelor (90 mg x 2/j) à celle du clopidogrel (75 mg/j). L’étude était en double aveugle et randomisée. Elle comptait plus de 28 pays et 821 sites avec une moyenne de suivi de 30 mois. Le critère principal d’efficacité était le taux de survenue de MACE (mortalité CV, infarctus du myocarde et AVC non fatals) et le critère principal d’innocuité, le taux de survenue de saignements majeurs. Les résultats furent décevants. En effet, aucune différence significative n’a été retrouvée ni sur le critère primaire d’efficacité (10,8 vs 10,6 %) ni sur le critère primaire de sécurité (saignements majeurs) (1,6 % dans les deux groupes ; p = 0,49) (figure 2). Figure 2. Critère principal (mortalité CV, IDM ou AVC) (graphique) et données de sécurité d’emploi (tableau). D’après Hiatt WR et al.(14) Les arguments pour discuter le rationnel de cette étude étaient basés sur la supériorité biologique du ticagrelor : il ne nécessite pas de biotransformation (donc pas de sensibilité au polymorphisme du CYP450) et il possède un effet réversible dès son arrêt, lui conférant ainsi un profil plus sécuritaire face au risque de saignement. De plus, dans les études PLATO et PEGASUS, cette hypothèse était confirmée par le résultat positif obtenu avec le ticagrelor dans le sous-groupe de patient avec AOMI(15,16). Ainsi le design de l’étude EUCLID ciblait une population d’artéritiques soit avec des antécédents de revascularisations de plus 30 jours, soit un IPS pathologique < 0,8, et le tout chez des patients symptomatiques. Il est important de noter que les mauvais métaboliseurs pour le CYP2C19 ont été exclus et le suivi du patient était sur 2 ans. En résumé, la population d’EUCLID avait une moyenne d’âge de 66 ans, 30 % des patients avaient des antécédents de maladie coronaire, 43 % étaient polyvasculaires, et seuls 7 % étaient en ischémie critique. Au total, 650 patients avaient été exclus du fait de leur état homozygote sur le polymorphisme 2C19. Comme décrit précédemment, ni le critère primaire d’efficacité combiné (taux de survenue de MACE) ne sortait, ni aucun des critères individuels (mortalité CV, AVC, infarctus). Par ailleurs, les ischémies aiguës de membres ou les revascularisations péri phériques étaient comparables dans les deux bras. En analyse par sous-groupe, une interaction en faveur du ticagrelor sur le critère primaire d’efficacité était retrouvée dans les groupes de patients avec antécédent de revascularisation coronaire (avec ou sans stent) ou carotidienne. Cependant l’étude n’était pas dimensionnée pour interpréter ce type de résultat. En termes d’innocuité, les taux de survenue de saignements majeurs étaient comparables dans les deux groupes avec cependant davantage de dyspnée et d’arrêt de traitement pour saignement dans le groupe ticagrelor. Un autre article publié dans Circulation 2017(17) sur la population AOMI exclusivement revascularisée initialement, retrouvait les mêmes résultats sur le taux de survenue de MACE entre ticagrelor et clopidogrel avec un surrisque d’événement cardiovasculaire dans la population revascularisée vs non revascularisée. Malgré ces résultats décevants sur l’absence de supériorité du ticagrelor sur le clopidogrel dans la réduction des événements cardiovasculaires chez le patient artéritique symptomatique, le tout avec une sécurité d’emploi identique vis-à-vis des saignements majeurs, on peut tout de même confirmer l’équivalence d’efficacité entre le ticagrelor et le clopidogrel. Cette dernière paraissait pourtant plus efficace que l’aspirine dans cette indication et était désignée comme ayant le meilleur profil bénéfice/risque dans certaines métaanalyses(13). La deuxième conclusion est que l’extrapolation à partir de résultats obtenus sur des populations coronariennes reste risquée quand on parle de maladie artérielle périphérique. Car dans cette population, se mêlent l’impact des comorbidités et un effet semblant différent de la réactivité plaquettaire vis-à-vis du stress et des facteurs de la coagulation, qui pourraient expliquer des résultats discordants avec le sous-groupe artéritique des patients avec un syndrome coronarien aigu(18). Les problèmes non résolus La question de la meilleure stratégie thérapeutique antithrombotique chez le patient artéritique reste donc encore d’actualité. Plusieurs réflexions méritent d’être approfondies dans l’avenir proche : - faut-il appréhender de la même façon et dans les mêmes essais cliniques les patients avec une AOMI asymptomatique et claudicants vs les patients en ischémie critique ? Ces derniers sont certes une minorité mais présentent un nombre d’événements cardiovasculaires beaucoup plus important avec un pronostic négatif pouvant nécessiter un double traitement antithrombotique au long cours ; - faut-il envisager une attitude thérapeutique plus longue après une angioplastie périphérique aux vues des taux importants de resténose ? - enfin, plutôt que de se focaliser sur les événements d’ischémie aiguë dans ces essais, ne fallait- il pas plus se concentrer sur la survenue d’ischémie critique chez des patients qui étaient initialement asymptomatiques ou claudicants ? L’ensemble de ces éléments privilégie l’adoption d’une stratégie antithrombotique adaptée à l’histoire de l’AOMI du patient plutôt qu’à une monothérapie immuable. La place de la détection des polymorphismes hétérozygotes et homozygotes pour les allèles du cytochrome 2C19 reste encore à démontrer. Son intérêt dans le choix de la thérapie antithrombotique reste lui aussi à évaluer au regard des 27 % des patients de l’étude PLATO qui étaient de mauvais métaboliseurs (au moins un allèle muté) et qui présentait un RR de 1,37 pour le critère primaire d’efficacité sous clopidogrel (IC95% : 1,04-1,82 ; p = 0,008). Reste la question des anticoagulants ; les AVK ont été abandonnés car il a été démontré qu’ils étaient aussi efficaces que l’aspirine mais étaient associés à davantage de saignements. Pour les anticoagulants directs réputés être associés à moins de saignements majeurs, l’étude COMPASS, dont les résultats paraîtront d’ici 2 ans, répondra à la question de l’efficacité du rivaroxaban dans cette indication avec trois bras : aspirine vs aspirine + rivaroxaban (2,5 x 2/j) vs rivaroxaban (5 mg x 2/j). Recommandations actuelles D’après les dernières recommandations de la HAS 2012, l’aspirine (75-325 mg) dans l’AOMI symptomatique doit toujours être prescrite en première intention. En cas d’intolérance à l’aspirine, le clopidogrel est recommandé. Les dernières recommandations de l’ACC/AHA 2016 sur l’AOMI(19) préconisent avec un niveau IA l’aspirine (75-325 mg) ou le clopidogrel (75 mg) chez le patient avec une AOMI symptomatique afin de réduire les risques d’infarctus, d’AVC et de décès vasculaire. Le niveau passe à IIa-C pour le patient asymptomatique avec un IPS < 0,9. Le traitement par un double traitement antithrombotique (aspirine + clopidogrel) est recommandé avec un niveau faible IIb-C en cas de revascularisation périphérique. En pratique Le traitement antiplaquettaire dans l’AOMI a une place de choix dans la prévention de la survenue d’événements cardiovasculaires dans cette population. Sa place en cas d’AOMI asymptomatique reste encore à définir avec une attention particulière chez le patient polyvasculaire qui représente une proportion élevée de ces patients. Le choix de la stratégie thérapeutique par antiplaquettaire (simple ou double) et le choix du type d’antiplaquettaire reste complexe face aux données actuelles publiées. On peut supposer qu’un traitement unique donné de façon invariable et uniforme tout ou long de la vie du patient artéritique a peu de chance d’être efficace au long cours. Adapter la stratégie thérapeutique en fonction de la présentation, du stade clinique et de l’évolution de la maladie artéritique semble être la solution à envisager. Cette dernière nécessite donc la réalisation d’essais cliniques randomisés complexes et difficiles à mettre en œuvre. Le futur des antiplaquettaires de nouvelle génération comme le ticagrelor dans cette indication reste encore à analyser malgré les résultats peu convaincants d’EUCLID. Une stratégie pharmacogénétique pourrait peut-être alors mieux préciser leur place dans l’arsenal thérapeutique de ces patients.