FA et maladie coronaire : la fin de la trithérapie ?

La fibrillation atriale (FA) et la cardiopathie ischémique sont deux des pathologies les plus fréquentes en cardiologie. La FA touche 4,5 millions de personnes en Europe avec une incidence qui devrait doubler d’ici 2030 et est responsable de 3 millions d’accidents vasculaires cérébraux par an dans le monde. De son côté, la cardiopathie ischémique est la première cause de mortalité au monde. La prévalence de ces deux pathologies augmentant avec l’âge, leur association est de plus en plus fréquente avec le vieillissement actuel de la population. Ainsi, 5 à 7 % des patients bénéficiant de la mise en place d’un stent ont une indication d’anticoagulation pour de la FA, et parmi les patients porteurs d’une FA, 15 à 20 % ont un antécédent d’infarctus et 40 % reçoivent un antiagrégant plaquettaire en plus du traitement anticoagulant. Triple thérapie : rationnel Chez ces patients porteurs d’une cardiopathie ischémique et d’une fibrillation atriale, l’objectif est de combiner à la fois une prévention de la thrombose de stent et une prévention des événements thromboemboliques liés à la FA. Classiquement, la prévention de la thrombose de stent repose sur la double antiagrégation plaquettaire (au moins initialement) et la prévention des événements thromboemboliques sur le traitement anticoagulant. On sait maintenant depuis plusieurs années que, d’un côté, l’utilisation de la double antiagrégation en prévention des événements thromboemboliques fait moins bien que le traitement anticoagulant, et de l’autre côté, que le traitement anticoagulant seul ne suffit pas à prévenir la thrombose de stent dans les premiers mois suivant l’implantation de celui-ci. De plus, la bithérapie aspirine- inhibiteur de P2Y12 fait mieux que l’association aspirine-warfarine dans la prévention de la thrombose de stent. Ainsi, l’association du traitement antiagrégant plaquettaire et du traitement anticoagulant est nécessaire chez ces patients. Jusqu’à récemment, le traitement de ces patients (en dehors des cas particuliers à très haut risque hémorragique) a associé une double antiagrégation plaquettaire par aspirine et clopidogrel et un traitement anticoagulant par anti-vitamine K ou anticoagulant d’action directe. Cette association de trois traitements antithrombotiques est communément appelé triple thérapie. Triple thérapie : complications Le principal écueil de cette triple thérapie est le risque important de saignement, et le non-respect des recommandations qui en découlent. En effet, le risque de saignement majeur sous triple thérapie varie entre 7 et 20 % par an selon les études. Ce surrisque hémorragique est, chez un patient coronarien, responsable d’une multiplication par 10 de la mortalité mais également d’une augmentation majeure du risque d’événement ischémique. De ce fait, et malgré des recommandations encore actuellement en faveur de la triple thérapie dans de nombreux cas, 30 à 50 % des patients en fibrillation atriale chez qui un stent est mis en place sortent de l’hôpital sans prescription d’anticoagulants, alors qu’environ 5 % sortent sous bithérapie anticoagulants-antiagrégant. Une bithérapie est possible Afin de s’affranchir de ce risque hémorragique, il a été émis l’hypothèse qu’une bithérapie antiagrégant/anticoagulant pourrait être suffisante pour la prévention des événements thromboemboliques, tout en diminuant le risque hémorragique. La première étude ayant évalué l’intérêt d’une bithérapie comparativement à la triple thérapie est l’étude WOEST, qui en 2013 a comparé l’association aspirine-clopidogrel-AVK (stratégie de référence à l’époque) à une stratégie n’associant que le clopidogrel et les AVK. Le résultat principal de cette étude est que l’utilisation d’une bithérapie réduit la survenue du nombre de saignements par 2 et ce, sans augmentation du risque d’événement ischémique. Les résultats de ces études ont ouvert la voie à la réalisation d’études évaluant le bénéfice d’une bithérapie associant les anticoagulants directs à un inhibiteur de P2Y12. Les résultats de deux de ces études ont actuellement été publiés. L’étude RE-DUAL a comparé une stratégie classique de triple thérapie associant aspirine, warfarine et un inhibiteur de P2Y12 (clopidogrel ou ticagrelor) à deux régimes de bithérapie associant l’inhibiteur de P2Y12 à l’une des deux doses validées de dabigatran dans la prévention des événements thromboemboliques dans la fibrillation atriale (110 mg x 2 ou 150 mg x 2). Le critère principal de jugement était à nouveau la survenue de saignements (majeurs ou pertinents cliniquement) avec un critère secondaire regroupant les événements ischémiques. Cette étude a confirmé la réduction drastique de la survenue des événements hémorragiques sous bithérapie comparativement à la triple thérapie. Ainsi, l’incidence à 2 ans des saignements majeurs ou pertinents cliniquement étaient de 26 % dans le groupe triple thérapie, contre environ 20 % et 15 % dans les groupe bithérapie dabigatran 150 mg et 110 mg respectivement. Par ailleurs, les résultats concernant les événements ischémiques étaient plutôt rassurants avec néanmoins une tendance vers un sur-risque d’événements ischémiques (11 % vs 8,5 %) et d’infarctus du myocarde (4,5 vs 3 %) dans le groupe dabigatran 110 mg x 2, bien que non significative. L’étude PIONEER a quant à elle comparé à la triple thérapie deux schémas de traitement incluant le rivaroxaban. Le premier était une bithérapie associant inhibiteur de P2Y12 à 15 mg de rivaroxaban (dose utilisée jusqu’à présent chez l’insuffisant rénal dans la fibrillation atriale). Le deuxième schéma a consisté en une triple thérapie « allégée » puisque associant la double antiagrégation plaquettaire à une dose réduite de rivaroxaban (2,5 mg x 2) telle qu’utilisée dans l’étude ATLAS. Encore une fois, ces schémas moins agressifs de traitement antithrombotique ont montré une nette supériorité sur la triple thérapie classique avec des taux de saignements pertinents cliniquement de 16,8 % et 18 % pour les groupes rivaroxaban 15 mg et 2,5 mg x 2 respectivement contre 26,7 % pour la triple thérapie. En parallèle, aucun sur-risque ischémique n’était observé avec des taux d’événements emboliques et d’infarctus du myocarde comparables. Les schémas et résultats de ces études sont résumés dans la figure 1 et le tableau. Figure 1. Schémas des études WOEST, PIONEER et REDUAL. Limites actuelles Toutes les études ayant jusqu’à présent évalué la bithérapie étaient des études de sécurité. En effet, le critère principal de jugement était un critère de sécurité basé sur la survenue de saignement et, toutes ces études ont été construites selon l’incidence de ce critère de jugement et non selon l’incidence des événements thromboemboliques. Ainsi, ces études n’ont théoriquement pas la puissance nécessaire pour mettre en évidence une éventuelle augmentation des événements ischémiques. Si les analyses groupées de ces études dans le cadre de métaanalyses sont plutôt rassurantes, plusieurs détails posent question. Tout d’abord, les deux doses de rivaroxaban testées dans l’étude PIONEER n’ont pas été testées précédemment dans la fibrillation atriale dans de grandes études. En effet, la dose de 15 mg était réservée aux patients insuffisants rénaux modérés et la dose de 2,5 mg x 2 n’a été testée qu’en prévention secondaire de la maladie coronaire. La confirmation de leur efficacité dans la prévention des événements emboliques de la FA est limitée par la puissance de l’étude. Ensuite, l’augmentation des événements ischémiques cardiaques et cérébraux sous bithérapie inhibiteurs de P2Y12 et dabigatran 110 mg x 2, bien que non significative, est à surveiller puisque l’on observe tout de même une augmentation de 50 % des infarctus du myocarde et de 30 % des accidents vasculaires cérébraux. Enfin, bien que les études RE-DUAL et PIONEER aient autorisé l’utilisation du ticagrelor, moins de 5 % des patients ont reçu autre chose que du clopidogrel dans l’étude PIONEER et 12 % dans l’étude REDUAL, rendant les résultats observés difficilement applicables uniquement au traitement par clopidogrel. Les résultats des études ENTRUST et AUGUSTUS évaluant la bithérapie par inhibiteur de P2Y12 et edoxaban ou apixaban respectivement devraient apporter de nouvelles informations concernant les événements ischémiques. Recommandations Les dernières recommandations de l’ESC (figure 2) vont dans le sens d’une stratégie ajustée au risque ischémique et au risque hémorragique. Ainsi, chez les patients à haut risque ischémique, la trithérapie est recommandée pour au moins 1 mois et doit, si possible, être prolongée jusqu’à 6 mois. En revanche, chez les patients à haut risque hémorragique (évalué par exemple par le score HASBLED), la bithérapie peut éventuellement être utilisée d’emblée. Le problème de ces recommandations réside dans l’évaluation du risque hémorragique, d’une part, et du risque ischémique, d’autre part. Des scores de risque peuvent être utilisés tels que le score HASBLED pour le risque hémorragique, mais aucun seuil n’est fixé dans les recommandations. Concernant le risque ischémique, il est lié dans ces recommandations à un stenting dans un contexte de syndrome coronarien aigu, à des facteurs anatomiques ou procéduraux augmentant le risque d’infarctus ou à la présence d’un diabète ou d’une insuffisance rénale chronique. Par conséquent, de nombreux patients vont présenter à la fois un risque ischémique et un risque hémorragique élevés, et la conduite à tenir précise pour ces patients devra être affinée dans le futur. Figure 2. Recommandations de l’ESC. En pratique Malgré son efficacité dans la prévention des événements thromboemboliques, la trithérapie est en train d’être remplacée par des schémas de traitement associant un inhibiteur de P2Y12 et un anticoagulant direct. Ces schémas, largement supérieurs sur la diminution du risque hémorragique, ne semblent pas inférieurs à la trithérapie concernant le risque ischémique, même si cette non-infériorité devra être confirmée dans les études à venir.