Va-t-on disposer de nouveaux marqueurs biologiques dans l’insuffisance cardiaque ?

Si l’on se focalise sur l’insuffisance cardiaque, la découverte du système des peptides natriurétiques (PN) et de leur possible utilisation constitue probablement une « révolution dans nos pratiques ». Entre 2002 et 2005, les études BNP et ICON ont en effet proposé un algorithme simple d’utilisation du BNP et du NT-proBNP respectivement comme outil diagnostique chez les patients présentant une dyspnée aiguë(1,2). Depuis, ces peptides sont également imposés comme outils diagnostiques dans l’insuffisance cardiaque chronique, pronostiques dans l’insuffisance cardiaque aiguë ou chronique permettant entre autres d’identifier une population à très haut risque de ré-hospitalisation, et enfin, pour guider le traitement des patients insuffisants chroniques(3,4). Dans cet article, nous allons examiner successivement les marqueurs utilisés de façon routinière, certains marqueurs plus récemment suggérés, puis la place potentielle de nouveaux marqueurs dont certains ne sont pas encore mesurables en routine. Quels sont les marqueurs utilisés en routine dans la prise en charge des patients insuffisants cardiaques ? Parmi les marqueurs couramment utilisés, on peut « sans risque », citer les électrolytes, l’urée, la créatinémie avec l’estimation de la clairance de la créatinémie, la numération, les PN, tant pour les patients insuffisants cardiaques aigus que chroniques. Tous ces outils peuvent permettre d’identifier les patients avec décompensation, d’estimer le degré de congestion, de détecter des possibles facteurs aggravants de la maladie et une intolérance au traitement. La Société européenne de cardiologie dans ses dernières recommandations suggère également l’utilisation des marqueurs hépatiques (marqueurs de cytolyse et de cholestase), et le dosage de la TSH(5). La simple recherche sur « Pub-Med » des termes peptide natriurétique et insuffisance cardiaque propose 8 996 articles scientifiques ou textes de revues. Pour autant, les recommandations par nos instances ou Sociétés Savantes peuvent paraitre « timorées ». Pour la Société européenne de cardiologie, les PN sont indispensables dans le diagnostic et l’évaluation pronostique de l’insuffisance cardiaque aiguë ou chronique et leur utilisation comme outil de monitorage du traitement des patients insuffisants cardiaques chroniques n’est que suggérée(5). Pour les Sociétés américaines de cardiologie, le monitorage du traitement des patients insuffisants cardiaques chroniques est recommandé (recommandation de niveau II)(6). Au contraire, la Haute Autorité de santé en France, accorde très peu de place à ces outils. Dans sa version de 2010, il était mentionné que BNP et NT-proBNP n’étaient pas des marqueurs spécifiques de l’insuffisance cardiaque, ce qui est effectivement vrai, mais aussi que leurs dosages n’avaient pas d’intérêt en cas de décompensation cardiaque évidente ou lorsqu’un traitement optimal avait été mis en place... Dans la version actualisée de 2014, les points critiques de prise en charge de l’insuffisance cardiaque stipulent de faire un ECG, de faire un dosage de BNP ou de NT-proBNP s’il existe un doute diagnostique, d’évaluer la FEVG, le statut NYHA, de traiter les patients, d’annoncer le diagnostic, de mettre en place l’ALD… Ce débat théorique entre instances, Sociétés Savantes, sur l’utilisation des PN dans le suivi du traitement des patients insuffisants cardiaques chroniques me semble injuste. Ce thème a été l’objet de nombreux travaux scientifiques, de plusieurs métaanalyses(4). La dernière étude publiée, l’étude GUIDE-IT ne retrouvait pas de bénéfice d’un traitement guidé sur les PN, mais souffre de nombreuses limitations méthodologiques comme l’utilisation possible de ces marqueurs dans le bras clinique seul et la prise en charge des patients par des experts de l’insuffisance cardiaque, ce qui a abouti à l’optimisation du traitement dans les 2 bras de l’étude et la diminution drastique et identique de la concentration de PN dans les 2 bras(7). La dernière méta-analyse qui ne prenait pas en compte les données de GUIDE-IT, retrouvait un bénéfice dans le groupe traitement basé sur les données cliniques et intégrant les données de PN. Enfin toutes les études, y compris celles « négatives », ont montré que lorsque les PN diminuaient sous l’effet du traitement chez le patient ICC, le pronostic était amélioré ; ceci en fait à mon avis un excellent outil de dépistage des patients les plus à risque, mais surtout de lutte contre l’inertie médicale. Marqueurs biologiques plus récemment recommandés dans la prise en charge des patients insuffisants cardiaques L’anémie est connue de longue date comme un facteur aggravant possible de l’insuffisance cardiaque. Plus récemment l’accent a été mis sur la carence martiale et non plus seulement l’anémie(5). Il s’agit en fait de ne plus s’intéresser seulement aux transporteurs de l’oxygène, mais aussi à l’ion fer comme élément métabolique indispensable au fonctionnement des muscles squelettiques et du muscle cardiaque. En effet, dans l’insuffisance cardiaque, comme dans toute affection chronique caractérisée par une inflammation systémique plus ou moins importante, il existe une carence d’absorption digestive. Plusieurs études observationnelles ont relevé une proportion importante de patients insuffisants cardiaques présentant une carence martiale avérée (entre 30 et 50 % selon les études et les situations cliniques), et les recommandations européennes suggèrent de mesurer la ferritine et le coefficient de saturation de la transferrine et propose l’algorithme suivant pour confirmer la carence martiale : – ferritine < 100 μg/l ; – ou coefficient de saturation de la transferrine < 20 % en cas de ferritinémie comprise entre 100 et 300 μg/l. Le bénéfice de la supplémentation martiale (par voie intraveineuse obligatoire compte tenu du mécanisme physiopathologique de la carence) a été démontré dans plusieurs études comme dans l’étude CONFIRM-HF qui a inclus plus de 300 patients IC avec FEVG altérée et a montré que la supplémentation martiale permettait d’améliorer la classe NYHA, le test de marche de 6 minutes, mais aussi de diminuer les réhospitalisations pour insuffisance cardiaque(8). Nouveaux marqueurs biologiques potentiels : correspondent-ils aux attentes réelles des cliniciens ? La liste des marqueurs biologiques potentiellement utilisables chez les patients insuffisants cardiaques est extrêmement longue. Elle combine des marqueurs non spécifiques comme les électrolytes, les marqueurs de fonction rénale, l’hémoglobine, la fonction thyroïdienne, les marqueurs hépatiques, l’acide urique, le taux de leucocytes, la C Réactive Protéine… mais aussi des marqueurs qui correspondent chacun à des voies pathophysiologiques activées au cours de l’insuffisance cardiaque. Citons sans être exhaustif, l’inflammation, avec le dosage possible d’interleukine et/ou de leur récepteur soluble, le stress oxydatif, le remodelage du tissu conjonctif, l’activation du collagène, la fibrose, des marqueurs de souffrance des cardiomyocytes, des marqueurs de stress, des marqueurs du syndrome cardio-rénal, et enfin des marqueurs d’activation neuro-hormonale. Dans une revue récente, les auteurs énuméraient un certain nombre de ces nouveaux marqueurs et leur utilité potentielle démontrée. Si tous ont une valeur pronostique à moyen ou long terme, seule une fraction était capable de pronostiquer à la fois la mortalité à long terme, la mortalité hospitalière et le risque de ré-hospitalisation parmi lesquels les PN, la Galectine-3, les marqueurs de fonction rénale, créatinémie, urée, cystatine, et les électrolytes(9). Quels sont nos besoins réels en matière de marqueurs biologiques, quel est le cahier des charges à remplir avant d’espérer une large acceptation au sein de la Communauté Médicale ? Un candidat biomarqueur doit être mesurable avec des techniques de routine, doit pouvoir être répété, sa variabilité doit être faible, le délai de mesure doit être court et le coût acceptable. Plus important, il doit fournir une information non connue par le seul examen clinique auquel j’ajoute volontiers l’ECG et le dosage des PN et doit représenter une aide réelle à la prise de décision clinique. Ainsi, si l’on prend une formule chère aux Anglo-Saxons, « unmet clinical need », il me semble important de pouvoir évaluer la progression de la maladie, sélectionner les comorbidités, évaluer la compliance aux traitements, dépister de possibles effets indésirables et surtout identifier, voire prédire les patients répondeurs aux traitements. Plusieurs candidats ont été suggérés à partir de données physiopathologiques ou d’analyse a posteriori d’essais thérapeutiques. Par exemple la diminution des PN obtenue après intensification du traitement, est associée à un meilleur pronostic, le dosage de ST2 (récepteur soluble à l’interleukine 33) diminuerait chez les patients répondeurs aux bêtabloquants, les antagonistes des récepteurs aux minéralostéroïdes (ARM) seraient plus efficaces sur les patients avec marqueurs du turnover du collagène (pro-collagène de type I ou III) élevés, et plus récemment, la conjonction d’une augmentation du BNP et d’une diminution du NT-proBNP pourrait signifier une plus réponse favorable au traitement par Entresto®… Malheureusement, aucune de ces études n’a la méthodologie adéquate pour démontrer le bénéfice d’une thérapeutique guidée ou prédite par la concentration de marqueur biologique. L’étude Biostat-CHF (Biology Study to tailored treatment in chronic heart failure) vient d’être publiée dans le JACC ; cette étude avait pour objectif d’étudier si la mesure d’un panel de marqueurs biologiques pouvait identifier les patients insuffisants cardiaques qui bénéficieraient de l’intensification de leur traitement(10). Brièvement, l’étude Biostat-CHF a inclus 2 516 patients de 69 centres dans 11 pays européens avec insuffisance cardiaque nouvelle ou aggravée, confirmée par une FEVG ≤ 40 % à l’échographie, une concentration de BNP > 400 ng/l, ou de NT-proBNP > 2 000 ng/l. Au total, 161 marqueurs biologiques ont été mesurés à l’état basal et les données de suivi obtenues chez 1 802 patients. Les auteurs ont comparé 3 scenarii théoriques, le scenario A dans lequel les traitements bloqueurs du SRAA (IEC ou ARA II), bêtabloquants, ARM seraient augmentés à 50 % de la posologie recommandée. Le scenario B dans lequel les traitements ne seraient augmentés que dans un sous-groupe sélectionné sur les concentrations de marqueurs biologiques et le scenario C dans lequel aucun patient n’aurait son traitement augmenté à plus de 50 % de la posologie recommandée. Les auteurs ont retrouvé un taux de décès ou d’hospitalisations estimé de respectivement 16 %, 16 % et 26 % dans les scenarii A, B et C pour les traitements IEC et ARA II, 23 %, 19 % et 24 % pour le traitement bêtabloquant, 12 %, 11 %, et 24 % pour les ARM. Les auteurs ont tout d’abord évalué la valeur pronostique de ces différents marqueurs, seuls ou en association sur l’ensemble de la cohorte puis ensuite dans 6 sous-groupes selon que le traitement IEC-ARA II, bêtabloquants et ARM était augmenté ou non à plus de 50 % de la posologie recommandée. Parmi les marqueurs fréquemment reportés dans l’un des sous-groupes on retrouve l’urée, la créatininémie, l’albumine, le NT-proBNP, mais aussi le Fibroblast growth factor-23, la proenképhaline, la galectine-3, le ST2, la cystatine C, le WAP 4-disulfide core domain protein HE4 (WAP-4C) et l’insuline like growth factor binding protein 2. Plus intéressante que cette longue énumération, les auteurs identifiaient un sous-groupe de patients qui ne bénéficiaient pas de l’optimisation forcée IEC ou ARA II : des patients plus jeunes, fumeurs, avec moins de fibrillation atriale, une hémoglobine et une urée plus haute, une fréquence cardiaque basse et un NT-proBNP bas ; les patients les plus âgés, fumeurs ou anciens fumeurs, avec moins d’insuffisance cardiaque ischémique mais plus d’antécédent d’infarctus, plus de comorbidités, une FEVG plus élevée, une urée et une créatinine plus élevée, une pression artérielle diastolique basse, une fréquence cardiaque basse, une hémoglobine et un débit de filtration glomérulaire bas et une concentration élevée de NT-proBNP étaient moins répondeurs à l’augmentation des bêtabloquants. De nombreuses limitations peuvent être citées à cette étude, comme le faible effectif, notamment dans le sous-groupe de patients non optimisés pour les IEC ou les ARA II, son design comme registre et l’absence de randomisation des traitements, paradoxalement la multiplicité des marqueurs biologiques mesurés, certains étant totalement liés et du coup s’excluant lors des analyses multivariées ou au contraire, multipliant la possibilité de résultats faux positifs, et l’exclusion de patients décédant très tôt durant le suivi, pendant la phase d’augmentation du traitement(10). Cette étude a néanmoins l’énorme avantage d’ouvrir un nouveau domaine d’application, l’identification des patients répondeurs ou non répondeurs à la majoration du traitement, ainsi que l’identification de nouveaux marqueurs au sein d’un très riche panel de dosages effectués. En pratique Nous disposons aujourd’hui d’un très large panel de marqueurs biologiques potentiellement utilisables dans l’insuffisance cardiaque mais aussi déjà couramment utilisés. Parmi ceux-ci, citons les PN qui sont probablement sous utilisées. Dans une analyse de big data (données personnelles) de plus de 70 millions de données chez près de 600 000 patients, seules 1,6 % des analyses comportaient une mesure de PN ce qui contraste avec la simple prévalence de l’affection. Le dosage était demandé pour moitié par des cardiologues et des médecins généralistes et une très faible proportion de patients avaient des dosages successifs. La cohorte Biostat-CHF, récemment publiée, suggère qu’il soit possible d’identifier des patients répondeurs ou non répondeurs à l’augmentation des IEC-ARA II, bêtabloquants ou ARM en fonction de la concentration de certains marqueurs biologiques. La route qui mènera à un traitement de l’insuffisance à la carte (comme peuvent le proposer les oncologues) est encore longue et passera nécessairement par la réalisation d’études dans lesquelles les traitements sont randomisés en fonction de la concentration de marqueurs biologiques.