Laminopathies : pourquoi faire un diagnostic précoce ?

Qu’est-ce que les laminopathies ? Les laminopathies sont des pathologies génétiques de transmission autosomique dominante dues à des mutations dans le gène LMNA qui code pour les lamines A/C, des protéines ubiquitaires ayant des rôles de maintien de l’architecture de la membrane du noyau cellulaire et de régulation de l’expression génique. Elles s’expriment le plus souvent sous la forme de cardiomyopathies dilatées avec un substrat arythmogène très fort et un risque élevé de mort subite, souvent chez des adultes jeunes. Dans une majorité de cas, des manifestations « électriques » sont présentes avant l’apparition d’une dysfonction systolique, notamment des troubles du rythme supraventriculaires et des anomalies de la conduction principalement auriculoventriculaires pouvant évoluer vers des blocs complets. L’apparition secondaire d’une dysfonction systolique importante est fréquente, évoluant vers l’insuffisance cardiaque terminale chez environ 20 % des porteurs de la mutation. Il s’agit de maladies rares (environ 700 patients diagnostiqués à ce jour en France), mais très certainement sous-diagnostiquées. Elles représentent une des causes les plus fréquentes de cardiomyopathies dilatées génétiques et sont responsables de 5 % des formes idiopathiques. Des manifestations extracardiaques sont parfois présentes, notamment une atteinte musculaire (syndrome d’Emery Dreifuss), des neuropathies périphériques, des lipodystrophies et plus rarement des syndromes de vieillissement précoce. Chez qui évoquer le diagnostic de laminopathie et comment le faire ? Il est difficile de donner un profil unique de patient, ne seraitce que parce qu’il existe un certain degré de variabilité de l’expression de la maladie, y compris au sein de la même famille. Plusieurs éléments peuvent être évocateurs, surtout s’ils sont combinés : – une cardiomyopathie dilatée arythmogène, c’est-à-dire associée à des troubles du rythme ou de la conduction sévères (BAV complet, troubles du rythme ventriculaire soutenus) ou présents alors même que la fonction systolique n’est que modérément altérée (par exemple une FEVG à 45 % associée à une FA paroxystique et un BAV du 1er degré) ; – une cardiomyopathie dilatée évoluant vers l’insuffisance cardiaque terminale ; – une cardiomyopathie dilatée chez un patient jeune (plus on est face à un patient jeune, plus la probabilité qu’un substrat génétique soit présent est élevée, mais il ne faut pas exclure d’emblée le diagnostic sur ce seul critère) ; – une cardiomyopathie dilatée avec atteinte ventriculaire droite importante ; – des antécédents familiaux de cardiomyopathie et/ou de mort subite ; – des manifestations neuromusculaires, une lipodystrophie. Le diagnostic positif repose sur la réalisation d’un test génétique pour rechercher un variant pathogène dans le gène LMNA. Il est effectué soit par un séquençage direct de ce gène, soit de plus en plus dans le cadre de l’analyse de panels de gènes utilisés pour le bilan étiologique de cardiomyopathies, comme désormais proposé par une majorité de laboratoires de génétique en routine. Le test est effectué à partir d’un prélèvement sanguin après information du patient sur ses implications, idéalement dans le cadre d’une consultation de génétique, et signature d’une feuille de consentement par le patient et le médecin prescripteur. Un diagnostic précoce pour une prise en charge spécifique Les laminopathies sont caractérisées par un pronostic cardiaque sévère avec un risque très élevé de mort subite, principalement en rapport avec des troubles du rythme ventriculaire (incidence d’environ 5 % par an). La majorité de ces événements rythmiques surviennent avant le seuil recommandé pour l’implantation d’un défibrillateur en prévention primaire chez les patients avec des cardiomyopathies dilatées, à savoir une FEVG inférieure à 35 %. Un diagnostic précoce permet de positionner la prise en charge en amont de la survenue des événements rythmiques et de faire bénéficier une majorité des patients à haut risque des mesures de prévention. Des indications d’implantation de défibrillateurs en prévention primaire très spécifiques ont été validées dans les laminopathies, chez les patients avec ≥ 2 des 4 facteurs de risque suivants : sexe masculin, type de mutation (non faux-sens), tachycardie ventriculaire non soutenue ou FEVG < 45 %. Plus récemment, dans le cadre d’un travail collaboratif basé sur l’analyse du registre français des laminopathies coordonné par notre équipe, a été développé un score pour évaluer le risque à 5 ans de mort subite (https://lmna-risk-vta.fr/). Outre la prévention de la mort subite, un diagnostic de laminopathie précoce justifie de manière plus empirique (non encore formalisée dans des recommandations mais correspondant aux pratiques d’une majorité de centres experts) : – un suivi clinique au moins semestriel et une surveillance au moins annuelle de la fonction cardiaque en échographie et du Holter ECG ; – un traitement de la dysfonction systolique avant les seuils actuellement recommandés pour le traitement de l’insuffisance cardiaque systolique en population générale ; – l’orientation rapide vers une équipe spécialisée dans la gestion de l’insuffisance cardiaque sévère pour préparer un éventuel projet de greffe dans les meilleurs conditions possibles en présence d’une dysfonction systolique importante, d’une dégradation rapide de la FEVG ou de troubles du rythme ventriculaires récidivants (plutôt que des procédures d’ablation ventriculaire dont il a été montré que l’efficacité est médiocre) ; – un traitement anticoagulant oral au long cours systématique en cas de trouble du rythme atrial soutenu, indépendamment du score CHA2DS2-VASc, du fait d’un risque thromboembolique élevé. De la prise en charge d’un patient à celle d’une famille Les laminopathies ont un mode de transmission autosomique dominant, ce qui signi fie que les apparentés du premier degré (enfants, parents, fratrie du propositus) ont une probabilité de 50 % d’être aussi porteurs de la mutation. Compte tenu du pronostic sévère de ces pathologies et de leur pénétrance et expressivité élevées, le dépistage familial doit être rapidement effectué, afin de prévenir le plus possible les événements cardiaques sévères chez les apparentés. Ce dépistage peut s’appuyer à la fois sur des explorations cardiaques et sur un test génétique à visée diagnostique chez les individus présentant des signes évocateurs de la maladie ou à visée prédictive chez ceux qui n’ont pas ces signes (test présymptomatique). L’orientation vers un centre de référence impliquant une équipe avec des généticiens et des psychologues est recommandée pour piloter ce dépistage, proposer un conseil génétique (information sur le mode de transmission, le risque de transmission et de complications sévères pour les enfants, accompagner les projets de grossesse en amont) et constitue une obligation légale pour le test présymptomatique. L’intérêt du diagnostic génétique dans les cardiomyopathies dilatées ? Au-delà des laminopathies, un certain nombre d’autres pathologies associées elles aussi à des cardiomyopathies arythmogènes sévères ont été identifiées (mutations DES, FLNC, PLN, SCN5A, etc.) et font désormais l’objet de recommandations de prise en charge spécifiques. Les gènes responsables de ces pathologies sont présents dans les panels diagnostiques proposés dans les laboratoires de génétique. Alors que le test génétique pour le bilan d’une cardiomyopathie dilatée a initialement été justifié par son rôle diagnostique et pour le dépistage familial, il joue désormais un rôle crucial pour orienter le traitement, et notamment la prévention de la mort subite de manière spécifique avec des indications différentes d’une pathologie à l’autre pour implanter un défibrillateur en prévention primaire. Dans un contexte où le coût du séquençage s’est considérablement réduit et où il est possible de tester en une ou deux étapes l’ensemble des gènes potentiellement responsables de cardiomyopathies, les indications du test s’élargissent inexorablement et il doit être au moins envisagé pour chaque patient avec une cardiomyopathie idiopathique.