Hypertriglycéridémie sévère non contrôlée : du diagnostic à la prise en charge

Pancréatite aiguë aux urgences La sévérité de la pancréatite est évaluée par le score de Balthazar (5 grades de A à E) modifié par le score de sévérité CTSI (4 niveaux selon la sévérité de la nécrose 0, < 30 % ; 30-50 %, > 50 %) : CTSI < 4 : morbidité 8 %, mortalité 3 % ; CTSI 4-6 : morbidité 35 %, mortalité 6 % ; CTSI > 6 : morbidité 92 %, mortalité 17 %. La pancréatite aiguë est la première cause d’urgence abdominale : 40 % dues à l’alcool, 40 % biliaires, 20 % d’autres causes, dont 1-4 % sont liées à une hyperlipidémie (qui est responsable de la moitié des pancréatites aiguës pendant la grossesse). L’incidence de la PA hyperlipidémique est variable géographiquement. On distingue des formes primaires liées à des anomalies génétiques du métabolisme lipidique (seulement types I, V et IV associées à un FR de la classification de Fredrickson) et des formes secondaires à un diabète de type 1 (diminution de la dégradation des TG en acides gras liée à l’insulinopénie), ou de type 2 (diminution de la clairance des TG liée à l’insulinorésistance), à l’alcoolisme (l’alcool entre en compétition avec le mécanisme d’oxydation des acides gras), en particulier. Le polymorphisme du gène CFTR augmente le risque de pancréatite aiguë hypertriglycéridémique, de même que le polymorphisme du promoteur de TNF. Le diagnostic de pancréatite aiguë hypertriglycéridémique se pose devant une HTG majeure (> 10 g/l, 11,3 mmol/l), l’aspect lactescent du sérum ; le taux de TG moyen susceptible d’induire une PA est >10 g/l (risque de 15- 20 %) ; le risque croît avec l’augmentation du taux de TG (3 % supplémentaires par gramme de TG), avec l’âge et les antécédents de PA. Les triglycérides en excès sont hydrolysés par la lipase pancréatique, entraînant une accumulation d’acides gras dans le pancréas, toxiques pour les cellules acinaires et les capillaires pancréatiques, d’où une réaction inflammatoire qui favorise l’ischémie. Selon une deuxième hypothèse, les chylomicrons s’accumulent dans le sang, responsables d’une hyperviscosité avec formation de microthrombi, favorisant l’ischémie pancréatique. Il existe plusieurs formes cliniques de pancréatite : oedémateuse dans 80 % des cas, nécrosante dans 20 %. L’évolution est jugée à H48-H72 sur le scanner pour évaluer la gravité. Entre J3 et J14, est la phase des défaillances d’organe. Dans les formes oedémateuses, sans gravité le plus souvent, la guérison survient au bout de 2 semaines avec une mortalité inférieure à 2 %. Dans les formes nécrosantes, selon la persistance des défaillances d’organe, on distingue les cas où la nécrose ne s’infecte pas (mortalité 10 %) et les formes infectées (mortalité 30 %). La pancréatite hypertriglycéridémique est particulièrement grave, avec un risque accru de défaillance rénale (x 3), respiratoire (x 2), de SIRS (x 2), d’état de choc (x 4) et de mortalité (x 2) ; plus le taux de TG est élevé, plus le risque de complications locales et systémiques augmente. En cas de pancréatite aiguë non liée à une hypertriglycéridémie, une élévation des TG augmente la sévérité de la maladie. Des hypertriglycéridémies sévères au syndrome chylomicronémique familial Les hyperTG sévères comprennent principalement des formes polygéniques ; des formes monogéniques sont exceptionnelles. Cette différenciation est importante car une erreur de diagnostic peut être fatale, telle une recommandation de régime sans sucre et sans alcool faite en cas de forme monogénique. La 1re étape diagnostique devant un taux de TG > 10 mmol/l ou 10 g/l (seuil au-delà duquel il y a toujours des chylomicrons) consiste à différencier trois catégories de patients : formes polygénique, monogénique (très rares) ou autoimmune (rarissimes), dont le traitement est radicalement différent. La 2e étape du diagnostic repose sur le score FCS qui a été validé dans 4 cohortes (Moulin P et al. Atherosclerosis 2018 ; 275 : 265-72). Les formes familiales débutent à un âge plus jeune ; les patients sont toujours hypertriglycéridémiques ; l’histoire de la pancréatite compte peu dans ce score ; tous les traitements sont en échec. Un score FCS ≥ 10 est en faveur d’une forme monogénique familiale (mais c’est une maladie génétique récessive et il n’y a pas d’antécédents familiaux). La 3e étape consiste à ajouter des critères, tirés de l’analyse des populations des deux études de développement de la thérapie mise au point par Akcea, dans les formes polygéniques et dans les formes monogéniques. Les facteurs discriminants sont : – le poids : les sujets maigres sont très en faveur d’une forme monogénique alors que la plupart des formes polygéniques sont plutôt en surpoids ; – le LDL ou l’apoB : dans les formes monogéniques, le LDL est extrêmement bas (en raison d’un blocage de la transformation des VLDL en LDL). La dernière étape est la génétique, d’accès beaucoup plus facile aujourd’hui, d’autant que l’EMA a décidé d’autoriser la thérapie par oligonucléotide anti-sens dans les formes génétiquement prouvées ; chez certains patients la génétique est la seule façon d’affirmer la nature monogénique. Les formes monogéniques ont soit des mutations double hétérozygotes, soit homozygotes de l’un des gènes LPL, APOC2, APOA5, GPIHBP1, LMF1C. La très grande majorité des hyperchylomicronémies concernent des mutations de la lipoprotéine lipase (LPL), qui sont en moyenne plus graves que les autres. Il existe probablement d’authentiques formes monogéniques qui sont négatives sur un plan génétique, car d’autres gènes restent à découvrir. L’objectif du traitement est d’éviter la pancréatite en ayant des TG < 10 g/l, et d’améliorer la qualité de vie de ces patients qui se plaignent de fatigue chronique, poids, difficultés cognitives. La première étape est un régime drastiquement pauvre en graisses (10 % des calories) dans les formes monogéniques (alors que le régime des formes polygénique est appauvri en sucre et alcool). En pratique, cela implique d’exclure toutes les matières grasses et tous les produits en contenant, ce qui est pratiquement impossible à suivre au long cours. Il suffit d’un repas normal pour provoquer une pancréatite. Il faut aussi fractionner le repas. La difficulté à avoir l’apport calorique suffisant entraine une dénutrition. Les fibrates ont un léger effet sur l’apoCIII, mais sont globalement inefficaces dans la forme monogénique. La plasmaphérèse est indiquée au cours du dernier trimestre de la grossesse et au cours des pancréatites aiguës (un essai multicentrique est en cours chez 220 patients dans la pancréatite aiguë). Plusieurs options thérapeutiques ont été essayées. La thérapie génique avait pour principe d’injecter dans les muscles de la jambe le gène de la LPL ; la baisse initiale des TG est suivie d’un retour au taux de départ. Un essai d’un inhibiteur de la MTTP (lomitapide) utilisé dans l’hypercholestérolémie familiale a débuté dans l’hyperTG. Un anticorps monoclonal anti- ANGPTL3 (evinacumab) a été évalué dans les hypertriglycéridémies non sévères ; il a permis une réduction de 70 % des TG mais son effet dans l’hyperchylomicronémie familiale n’est pas déterminé. La nouveauté thérapeutique est la mise au point d’un oligonucléotide antisens anti-apoCIII (volanesorsen). Il n’y a pas si longtemps on considérait que l’apoCIII était essentiellement impliquée dans la fonction lipoprotéine lipase ; il n’y avait donc pas de logique à utiliser un antisens anti-apoCIII chez des patients n’ayant pas de LPL. L’oligonucléotide a été testé par D. Gaudet chez 3 patients ayant un déficit homozygote en LPL, permettant une baisse de 80 % des TG (N Engl J Med 2014 ; 371 : 2200-6), ce qui implique que l’apoCIII est probablement impliquée dans la captation des particules riches en TG au moins autant voire plus que dans l’action sur la LPL. L’étude APPROACH a été menée chez des patients ayant une hyperchylomicronémie monogénique familiale, maladie rare (une centaine de patients en France) (N Engl J Med 2019 ; 381 :531-42). Il s’agit d’un essai étude en double aveugle versus placebo chez 66 patients suivis en milieu spécialisé (TG moy 20 g/l). À 3 mois, la baisse des TG est de 80 % vs placebo. Ce traitement est efficace mais avec des effets secondaires, notamment des réactions au point d’injection et un risque de thrombocytopénie qui peut être importante. Ce rapport bénéfice/risque explique la restriction d’indication par l’EMA à l’hyperchylomicronémie monogénique avec preuve génétique. D’après un symposium AKCEA avec la participation de A. Combes, E. Weiss et E. Bruckert