Myocardites immuno-induites par les IPCI : implications pour le cardiologue

L’inhibition de CTLA-4, PD-L1 ou PD-1 permettent une restauration de la réponse immune antitumorale. Ainsi, des inhibiteurs spécifiques (anticorps monoclonaux [mAb] administrés par voie intraveineuse, IV) ont été développés notamment : un anti-CTLA-4, l’ipilimumab ; des anti-PD-1, le nivolumab, le pembrolizumab et le cemiplimab et des anti-PD-L1, l’atézolizumab, le durvalumab et l’avélumab. Les AMM françaises pour ces traitements sont résumées dans le tableau 1. Ces traitements ont démontré des efficacités spectaculaires dans de nombreux cancers, notamment lorsque les tumeurs sont très immunogènes comme les mélanomes, passant de quelques mois de survie sans traitement à plusieurs années(1,2). dMMR : DNA mismatch repair deficient ; EMA : European Medicines Agency ; mAb : anticorps monoclonaux ; MSI : microsatellite instability ; ND : non disponible au niveau de l’EMA mais présent dans le label de la Food and Drug Administration (en date du 01/11/2019) L’activation par ces traitements du système immunitaire contre les cellules cancéreuses n’est cependant pas dénuée de risques. Le principal effet indésirable potentiel est la survenue d’une auto-immunité pouvant affecter la plupart des organes et pouvant être responsable d’une létalité d’environ 1 % chez les patients traités par IPCI(3). Ces toxicités spécifiques, appelées toxicités immunoinduites (ToxI), sont en augmentation avec l’élargissement actuel des indications des traitements par IPCI et leur combinaison (association de plusieurs IPCI). Les ToxI peuvent survenir à la fois précocement après l’instauration du traitement, environ 1 mois après la première injection (voire 15 jours en cas de combinaison) mais également à distance de leur administration, jusqu’à plusieurs mois après la dernière injection, voire au-delà(4). Ces délais peuvent être expliqués par les temps de demi-vie longs (semaines/mois) de la plupart des IPCI, mais aussi par la saturation très lentement réversible de leur cibles conduisant à une hyperactivation prolongée du système immunitaire(5). La vigilance visà- vis de ces patients traités ou préalablement traités par IPCI doit donc être constante et leurs toxicités bien connues des cardiologues, étant donné la gravité des atteintes cardiovasculaires. • Généralités sur les toxicités immuno-induites par les IPCI L’incidence des ToxI est hétérogène entre les différents organes (tableau 2). La surveillance de la survenue des ToxI est une information oncologique importante car différentes données suggèrent un lien entre survenue d’une ToxI et une meilleure réponse thérapeutique(6,7). Cependant, seules des données rétrospectives sont disponibles et l’existence de biais, biais du survivant notamment, n’est pas à exclure(8). Devant le succès des IPCI et leur bonne tolérance globale, comparé aux chimiothérapies conventionnelles, des combinaisons se sont développées au prix d’une augmentation significative de la survenue d’une ToxI, affectant la majorité des organes(9). Dans la littérature, les ToxI sévères (grade ≥ 3) pouvant conduire à une prise en charge en réanimation surviendraient chez 15-30 % des patients, préférentiellement avec les combinaisons d’anti-CTLA-4 et d’anti- PD-1/PD-L1 (31 % contre 10 % pour les anti-PD-1/PD-L1 en monothérapie)(1,2). Les décès liés aux anti-CTLA-4 sont essentiellement secondaires à des colites (70 %), tandis que ceux liés aux anti-PD-1 sont essentiellement dus à des pneumopathies interstitielles (35 %), des hépatites (22 %) ou des toxicités neurologiques (15 %). Les décès chez les patients traités par combinaison sont liés à des colites (3 7%) ou des myocardites (22 %)(3). Si la survenue d’une ToxI peut être tardive, les ToxI graves entraînant le décès surviennent généralement rapidement, en moyenne en un mois(3). La prise en charge de toute toxicité sévère (grade 3 ou 4) d’une immunothérapie comporte deux éléments primordiaux : l’arrêt immédiat de l’immunothérapie et très souvent la corticothérapie systémique (en dehors de certaines atteintes hématologiques et des atteintes endocriniennes, qui peuvent simplement nécessiter une opothérapie substitutive). Chaque toxicité d’organe nécessite au décours de cette prise en charge initiale une prise en charge spécifique. L’immunothérapie est désormais largement utilisée en première ligne métastatique pour de nombreux cancers, et même en cas de toxicité sévère contre-indiquant sa reprise, d’autres thérapeutiques plus classiques peuvent être souvent proposées par la suite. Certains patients traités par IPCI peuvent rester en réponse oncologique pendant une longue période après l’apparition d’une toxicité sévère et l’arrêt définitif de l’IPCI. La question du pronostic oncologique est donc à discuter au cas par cas avec l’oncologue référent. Ainsi, le caractère métastatique d’une néoplasie ne doit donc plus être une contre-indication à la réanimation. • Toxicités cardiovasculaires des IPCI Les principales manifestations cardiaques associées à la prescription des IPCI, sont graves mais rares, incluant des myocardites aiguës associées à des troubles du rythme ventriculaire et des dysfonctions ventriculaires gauches et les péricardites immuno-induites. Des vascularites et des syndromes de Tako - tsubo ont également été rapportés(10). Par ailleurs, un nombre croissant de cas d’infarctus du myocarde ont été répertoriés dans la littérature bien que l’imputabilité des IPCI ne soit pas encore définitivement établie(11). La physiopathologie de ces atteintes est une infiltration massive du myocarde et du système cardiovasculaire par des macrophages et des LT CD4+ et CD8+ activés qui détruisent les organes(12). Les myocardites immunoinduites sont rares, leur incidence est estimée entre 0,25 et 1,14 %(11,12). Elles surviennent plus fréquemment dans le premier mois suivant la première administration et/ou lors des trois premières administrations(11,15). Si elles sont exceptionnelles, elles sont particulièrement sévères, avec une mortalité évaluée jusqu’à 67 % en cas de combinaison d’IPCI(11,14,16). Il est à noter que ces taux de mortalité sont bien supérieurs à celui des myocardites classiques, i.e. 73 % de survie à 6 ans(16). La myocardite doit être évoquée devant des symptômes d’installation récente (dyspnée, douleur thoracique, syncope, palpitations, oedème aigu du poumon, insuffisance cardiaque, état de choc), une élévation d’un biomarqueur (troponine I ou T) et/ou une modification de l’ECG sans étiologie identifiée. La quasi-totalité des patients présentant une myocardite ont des taux circulants de troponine et des ECG anormaux(13). On retrouve une association fréquente entre myocardites et myosites secondaires aux IPCI (activation du système immunitaire avec cible partagée entre muscle cardiaque et autres muscles de l’organisme). Environ un tiers des malades pris en charge pour une myocardite ont aussi des signes de myosite(14). Les atteintes diaphragmatiques dans ces formes de myosites sont particulièrement sévères et doivent être dépistées systématiquement, particulièrement à l’occasion d’une hypercapnie ou d’une hypoxémie inexpliquée par une défaillance cardiaque. Les patients présentant une suspicion de myocardite aiguë doivent être admis initialement en soins intensifs pour surveillance du rythme cardiaque (tachycardie ventriculaire et blocs conductifs de haut degré fréquents), échographie transthoracique à la recherche d’une dysfonction ventriculaire gauche, et IRM cardiaque (hypersignal T1 et T2, rehaussement tardif en cas de nécrose mais sensibilité et spécificité très imparfaite dans ce contexte(17)). La fraction d’éjection du ventricule gauche peut être conservée dans la moitié des cas, et demeure de ce fait un mauvais marqueur de suivi(13). Dans ce cas, le pronostic est aux arythmies cardiaques potentiellement fatales. La coronarographie est réalisée quasi systématiquement afin d’éliminer un diagnostic différentiel chez ces patients souvent à haut risque cardiovasculaire, et permet de réaliser dans le même temps des biopsies endomyocardiques afin de confirmer le diagnostic. Les critères permettant d’établir la certitude du diagnostic sont résumés dans le tableau 3(17). Note : Dans chacune de ces situations, toutes les informations diagnostiques supplémentaires (biopsie musculaire périphérique montrant une myosite, notamment lorsque la biopsie endomyocardique n’a pu être réalisée ou imagerie de PET-scanner évocatrice) doivent être intégrées dans la démarche diagnostique, et peuvent renforcer la probabilité du diagnostic. Les diagnostics différentiels cardiologiques doivent être éliminés (notamment le Tako-Tsubo ou le syndrome coronaire aigu). L’administration de l’IPCI doit être interrompue le temps que le diagnostic de certitude soit obtenu. L’instauration d’un traitement par corticoïdes intraveineux (IV) constitue le traitement de première ligne(18). Dans les formes fulminantes avec instabilité hémodynamique, un support inotrope, voire le recours à une assistance circulatoire, peuvent être nécessaires. L’intensité et la durée du traitement par corticoïdes, le recours à des échanges plasmatiques et à un autre traitement immunosuppresseur devra être discuté par des équipes pluridisciplinaires expertes en fonction de la réponse à la corticothérapie (tableau 4), l’existence d’une instabilité hémodynamique, ou de troubles du rythme ventriculaire non contrôlés(18). BNP : brain natriuretic peptid ; CPK : créatine phosphokinase ; ECG : électrocardiogramme ; ETT : échocardiographie transthoracique ; IPCI : inhibiteurs du point de contrôle immunitaire ; ToxI : toxicité immuno-induite par les IPCI ; IV : intraveineux