Contraceptions orales et risque cardiovasculaire - Quels conseils donner au cardiologue ?

Avant toute prescription hormonale, évaluer précisément le risque cardio-vasculaire de la jeune fille et de la femme ! Dans les pays industrialisés, les maladies cardiovasculaires (MCV) tuent encore 7 fois plus que le cancer du sein. Elles sont la première cause de décès chez la femme après 55 ans, devant le cancer(1-2). Le RCV a des spécificités féminines liées à son statut hormonal, qui ont conduit l’American Heart Association à proposer une stratification du risque réajustée(3,4) : une femme est soit à risque CV (2 niveaux de risque) ; soit en situation optimale de santé si elle ne présente aucun facteur de risque et si elle a une hygiène de vie parfaite. Pour les nouvelles générations de femmes, l’effet protecteur des estrogènes pourrait être contrebalancé par la progression du syndrome métabolique (20 % des femmes), le tabagisme précoce, le stress, la précarité et la sédentarité. La mortalité CV progresse chez la femme plus jeune, bien avant la ménopause(1,4). Chez la femme, les MCV sont diagnostiquées et prises en charge trop tardivement chez la femme et les facteurs de RCV évoluent avec l’âge(2-4). Certains facteurs de risque sont aussi plus délétères chez ell (3,4) : c’est le cas du tabac, de l’hypertension artérielle (HTA) et du diabète. Une consommation de 3 à 4 cigarettes par jour multiplie par 3 le risque relatif d’accident CV. Avant 50 ans, plus d’un infarctus sur deux chez la femme est lié au tabac. L’arrêt total de tabac permet au contraire de réduire ce risque d’un tiers à deux ans. Le diabète a un impact CV plus puissant chez la femme car il réduit l’effet protecteur des estrogènes naturels. À la ménopause, les femmes sont très sensibles aux facteurs de risque environnementaux. L’HTA concerne une femme sur deux après 65 ans en raison d’une synergie de facteurs favorisants : rigidité artérielle, obésité, sédentarité, etc. La survenue d’une ménopause précoce (< 40 ans) raccourcit aussi l’espérance de vie de 2 ans comparativement aux femmes ayant une ménopause normale ou tardive car les estrogènes naturels ont bien un effet métabolique favorable, des effets anti-inflammatoires, un effet favorable sur la coagulation et un effet vasodilatateur. Les facteurs psychologiques et la précarité sont des situations à RCV plus puissantes chez la femme par leur impact sur le système nerveux autonome et l’hygiène de vie(2,3). L. Mosca souligne dans ses dernières recommandations ACC/AHA qu’un certain nombre de thérapeutiques sont inutiles, voire délétères pour la prévention de la maladie CV de la femme. Il s’agit des traitements hormonaux et des modulateurs sélectifs de récepteurs aux estrogènes (SERMSs), des suppléments anti-oxydants (vitamine C, vitamine E, bêta-carotène), de l’acide folique, et de l’aspirine administré quotidiennement pour prévenir l’infarctus du myocarde chez la femme de moins de 65 ans(4). Toutefois, l’actualité sur le traitement hormonal de la ménopause (THM) pourrait faire revoir les recommandations chez la femme en prévention primaire. Nous aborderons uniquement dans cet article les risques cardiovasculaires associés à la contraception.   Bien connaitre les différentes contraceptions hormonales Depuis les années 1960, date d’apparition des premières contraceptions estroprogestatives (COP) en Europe, les contraceptifs oraux (CO) ont évolué pour améliorer la sécurité d’emploi, réduire leurs effets indésirables, utiliser leurs propriétés additionnelles non contraceptives, proposer un vaste choix pour adapter la contraception à chaque patiente et favoriser l’observance. Il s’agit toujours de la première méthode contraceptive avant 40 ans, d’où l’importance d’une bonne prévention. Depuis, se sont aussi développées les contraceptions par anneau vaginal ou en patch. La COP se compose d’éthinyl-estradiol (EE) 15 à 50 µg ou encore d’estradiol (valérate, 17 β) pour la dernière génération, et d’un progestatif de 2e ou 3e génération ou encore d’acétate de cyprotérone ou de drospirénone. La voie d’administration est orale, en patch, ou anneau vaginal. Le recul nous a montré que, contrairement aux contraceptions progestatives pures, les COP ont un double risque thrombotique : veineux et artériel, en raison d’une action procoagulante, liée au métabolisme hépatique de l’éthinylestradiol (à cause de son radical éthinyl, l’EE subit plusieurs passages hépatiques). Ce risque thrombotique est majoré chez la femme tabagique. Il augmente aussi avec l’âge (> 35 ans) et en cas d’antécédents familiaux de thrombophilie. Contrairement à l’EE, le 17 β-estradiol (E2) contenu dans les pilules de dernière génération (Qlaira®, Zoely®) entraîne une moindre exposition estrogénique hépatique et par conséquent induit une stimulation minimale des protéines hépatiques sensibles aux estrogènes (angiotensinogène, protéines porteuses des stéroïdes sexuels (SHBG) et facteurs de la coagulation). Cette dernière génération de COP, bien que non remboursée, est porteuse d’espoir sur la réduction des risques CV associés. L’information des jeunes filles et des femmes sur les risques potentiels de la COP est donc fondamentale, de même que la formation des médecins généralistes, des angiologues et des cardiologues pour réduire la morbi-mortalité vasculaire associée à la COP.   Connaitre et bien évaluer le risque veineux de la contraception La thrombose veineuse est rare chez le sujet jeune de 0,5/1 000/an entre 20 et 39 ans (5). La COP est associée à une augmentation du risque veineux, plus élevé la 1re année, avec un odds ratio (OR) de 7,0 (5,1-9,6), un OR de 3,6 (2,7-4,8) entre 1 et 5 ans, et un OR de 3,1 (2,5-3,8) au-delà de la 5e année de prescription(6-8). L’impact de la dose d’éthinylestradiol est important à prendre en compte, avec un risque x 2,2 pour les doses de 50 µg/j (figure 1)(9). Le type de progestatif associé a aussi un impact délétère sur le risque d’accident veineux, pouvant multiplier jusqu’à 7 fois le risque avec la drospirénone(7) (figure 2). Figure 1. Risque de maladie veineuse thromoembolique (MTEV) et contraception estroprogestative : impact de la dose d’éthinylestradiol. Figure 2. Risque de MTEV et contraception estroprogestative : impact du progestatif. Le risque d’accidents veineux (x 3-4 fois) de la COP est identique quelle que soit la voie d’administration : orale, patch ou anneau(7-9) en raison de son action procoagulante avec une diminution de l’antithrombine III, une diminution de la protéine S et une baisse de la résistance à la protéine C activée. La maladie thromboembolique veineuse (MTVE) est multifactorielle avec une intrication forte de facteurs génétiques, de facteurs environnementaux et de facteurs déclenchants. Le risque de MTVE sous COP augmente avec l’âge, avec une incidence chez les utilisatrices pour 10 000 femmes-années, qui va passer de 3,7 avant 30 ans à 13,3 entre 40 et 50 ans, soit respectivement un risque multiplié par 6 et 3, comparativement aux non-utilisatrices du même âge(9). D’autres facteurs vont interférer avec le risque de MTVE de la COP. Il s’agit : d’un antécédent personnel de MTEV avec un risque de récidive de 28,0 pour 1 000/année s’il y a reprise d’une COP vs 12,9 ; de l’existence d’une thrombophilie biologique (déficit en antithrombine, déficits en protéine C, protéine S, de la présence d’un facteur V Leiden ou d’un facteur II 20210A ; de la présence d’un syndrome des antiphospholipides) qui multiplie le risque de 5 à 16. L’interrogatoire est fondamental dans la prévention de tels accidents TEV en sachant que le bilan de thombophilie ne doit pas être systématique avant la première prescription. On retiendra aussi le long voyage avec un OR 13,9 (1,7-117,5)(10), un antécédent familial grave, l’obésité, et le post-partum. En ce qui concerne les estrogènes naturels (17β-estradiol : E2) des nouvelles contraceptions, on ne dispose que de peu d’informations. En revanche, la contraception progestative pure n’a pas d’effets délétères sur la coagulation(7) quel que soit son mode d’administration (voie orale, implant, stérilet). Le risque veineux des progestatifs est surtout lié à leur association à l’éthinylestradiol. Le service des recommandations professionnelles de l’ANAES en décembre 2004 stipulait que : « L’augmentation des risques cancéreux et cardiovasculaires avec l’âge et la pré-ménopause doivent amener à réévaluer l’adéquation de la méthode contraceptive utilisée) à partir de 35-40 ans… » (niveau de preuve 2, grade B) (www.anaes.fr).   Connaitre et bien évaluer le risque artériel de la contraception La Royal College of General Practitioners’ Oral Contraception Study est une étude prospective randomisée riche d’enseignements. Cette étude a permis de suivre, sur une très longue période (1968-2007), deux cohortes de 23 000 femmes dans chaque groupe (sous COP et sans COP) avec des publications dans le Lancet en 1977 et 1981, dans le BMJ en 1999 sur le recul à 25 ans, et récemment les résultats sur la mortalité dans le BMJ en 2010(11). La plupart des décès en excès chez les utilisatrices de pilules sont des décès d’origine vasculaire : 2/3 par infarctus du myocarde et hémorragie sous-arachnoïdienne. Certains éléments de preuve montrent que le RCV de la COP augmente avec l’âge, le tabagisme et la durée d’utilisation. Il n’y a pas de preuve de l’impact de la durée d’utilisation. Dans cette cohorte, les utilisatrices « actuelles » et « récentes » de COP ont un risque accru de décès circulatoire (RR : 0,86 avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % (0,77-0,96). Le risque absolu reste néanmoins très faible avec 99 décès CV sur 819 175 femmes-années d’observation. La plupart des risques semblent être liés aux caractéristiques de l’utilisatrice (âge, tabagisme, hypertension) plutôt qu’à la pilule elle-même. Mais pour en finir, les utilisatrices de COP n’ont pas un risque accru de mortalité à distance de l’arrêt de la COP(11). La mortalité CV de la COP augmente significativement avec l’âge chez la non-fumeuse(12) avec un risque multiplié par plus de 2 après 35 ans. Avant, mais surtout après 35 ans, l’association « tabac – COP » majore significativement le risque d’accident thrombotique artériel. Ce sur-risque s’explique par l’action délétère du tabac sur l’agrégation plaquettaire et sur la fonction endothéliale tandis que la COP (dès 35 µg d’éthinylestradiol) favorise la synthèse de fibrinogène et de fibrinopeptides et la synthèse de facteurs procoagulants. Les « fumeuses » ne peuvent contrecarrer l’effet « procoagulant » de la COP tandis que les femmes « non fumeuses » augmenteront leur activité antithrombine III si elles prennent une contraception. Si le risque de mortalité CV rare chez les femmes jeunes, il est néanmoins de 2/106 utilisatrices d’EP chez les 20-24 ans et de 22/106 utilisatrices d’EP chez les 40-44 ans. • La COP induit un surrisque d’AVC ischémique (RR : 8,72 ; IC : 5,05-15,05) (13). De même, si l’association tabac-COP entraine un surrisque d’AVC ischémique (RR : 6), l’association tabac (> 20 cigarettes/j)-COP-migraine fait des ravages avec un RR de 34,4 (3,3-3,1)(13). Le risque d’AVC attribuable à l’association migraine-COP à l’âge de 20 ans est de 8/100 000 et à l’âge de 40 ans de 80/100 000(14). En valeur absolue, ces accidents restent aussi très rares mais l’incidence augmente avec l’âge avec un taux d’AVC : 1/200 000 < 35 ans et de 1/10 000 entre 40 et 45 ans. Ces AVC sont un peu plus fréquents en présence d’un tabagisme et/ou d’un diabète. Ils sont aussi très corrélés à un antécédent familial précoce CV et davantage encore à un ATCD personnel CV. • La COP induit une élévation modérée de la PA, tant systolique que diastolique, via une augmentation de la synthèse d’angiotensinogène et l’effet du progestatif  androgénique. L’HTA est 2 à 3 fois plus fréquente chez les femmes prenant des OP, notamment les plus âgées et les obèses. Certaines HTA semblent bien liées aux OP, parfois plus difficiles à contrôler(15). L’association HTA-COP multiplie par 3 le risque d’accident ischémique cardiaque ou cérébral, par 10 le risque d’accident cérébral hémorragique(16). De nombreuses études ont démontré que l’incidence de l’HTA sous COP est corrélée à la dose d’EE, ce qui incite à prescrire des COP avec  20 γ d’EE, voire du 17b-E2. Tous ces facteurs de risque se mutualisent pour majorer le risque d’accidents artériels sous COP. Inciter les jeunes filles et les femmes à une hygiène de vie favorable est une mesure fondamentale de prévention de certains accidents CV de la COP en s’aidant par exemple des brochures d’information de la fédération Française de Cardiologie et du test « j’aime mon cœur » sur le site www.fedecardio.com. • Avant toute première prescription et avant renouvellement d’une COP, pour limiter les accidents artériels et veineux de la COP, il convient d’évaluer soigneusement la balance bénéfice/risque de la COP et d’identifier les situations à risque suivantes : l’âge > 35 ans, le tabac > 15 cigarettes/j (seuil OMS), l’hypertension artérielle > 140/90 mmHg, les antécédents personnels de migraines (y compris cataméniales), le diabète, la dyslipidémie, l’obésité (IMC > 30 kg/m2), certaines affections cardiovasculaires (coronaropathies, valvulopathies cardiaques, FA, troubles du rythme thrombogènes, etc.), les antécédents familiaux de thrombose (par ex. thrombose artérielle chez un parent du 1er degré à un âge relativement jeune) (ANAES, Stratégies de choix des méthodes contraceptives chez la femme, 2004, www.anaes.fr). En pratique, la COP est contre- indiquée en présence d’une obésité, d’une HTA, d’un diabète, d’un tabagisme, surtout après 35 ans et d’antécédents thromboemboliques artériels ou veineux. La COP impose un bilan CV avant toute première prescription et un suivi régulier, notamment après 35 ans. Un autre mode de contraception doit être proposé chez la femme à risque, chez la fumeuse de plus de 35 ans. Les dernières contraceptions comprenant du 17β-estradiol, même très séduisantes, sont encore trop récentes d’utilisation pour qu’elles puissent être prescrites chez la femme à risque CV. Il convient aussi d’informer les femmes sur les sur-risques inhérents à leur mode de vie et/ou à leurs antécédents personnels ou familiaux (tableau)(17,18). En pratique   La mise en route et le maintien au long cours d’une COP ne sont pas anodins. Elle peut exposer la femme à un sur-risque d’évènements CV artériels et veineux. Le cardiologue se trouve de plus en plus souvent confronté aux problématiques de la contraception chez des femmes de plus en plus à risque. Il doit bien connaitre les différents modes de contraception et leur impact sur le risque CV pour informer sa patiente et dépister une contre-indication à une prescription déjà en cours pour l’arrêter le cas échéant. Il doit soigner sa patiente en concertation avec son gynécologue et son médecin généraliste. Devant une demande de contraception, il devra être capable de répondre aux questions d’un gynécologue et surveiller les risques potentiels de la prescription hormonale. Ce partenariat entre cardiologues et gynécologues est un maillon incontournable d’une prévention cardiovasculaire efficace des jeunes femmes(3). Conflit d’intérêt : Claire Mounier-Vehier, auteur principal, est consultante pour plusieurs firmes pharmaceutiques pour la rédaction d’articles et de diaporamas, la réalisation de conférences, des missions de conseil. Claire Mounier-Véhier a reçu des subventions et des bourses de recherche pour conduire des actions de recherche dans le domaine de l’éducation thérapeutique. Les partenaires sont les suivants: Astra-Zeneca, Bayer Pharma, BMS, Boehringer-Ingelheim, Bouchara-Recordati, Daiichi-Sankyo, Ardix-Therval - Euthérapie - Servier, Novartis Pharma, Menarini, Merck Serono, Microlife, Resmed, MSD, Omron, Sanofi.