Agir sur les incrétines : une nouvelle approche thérapeutique dans le diabète de type 2

Les incrétines : des hormones intestinales Les incrétines activent la sécrétion pancréatique d’insuline de manière glucose-dépendante. Il s’agit du GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide) et des GLP-1 et 2 (Glucagon Like Peptides). Le GLP-1 exerce un rôle prépondérant pour la sécrétion d’insuline mais inhibe aussi la sécrétion de glucagon, et exerce des effets extrapancréatiques : • ralentissement de la motricité et de la vidange gastriques, • réduction de la motricité intestinale, • augmentation de la satiété, • diminution de la prise alimentaire par action centrale. La sécrétion de GLP-1 par les cellules jéjunales et iléales est accrue après ingestion d’aliments. Mais le GLP-1 est rapidement dégradé par la dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV), présente dans la bordure en brosse de l’intestin grêle et dans l’endothélium qui tapisse les veines intestinales, de sorte que 10 à 15 % seulement du GLP-1 sécrété parvient au foie et que la demi-vie de l’hormone est de quelques minutes seulement. La réponse du GLP-1 au repas est réduite chez les sujets intolérants au glucose et encore plus chez les patients diabétiques de type 2. En outre, l’activité de la dipeptidyl peptidase IV est augmentée chez les diabétiques. Deux voies thérapeutiques nouvelles peuvent ainsi se dessiner dans le diabète de type 2 : • l’administration de GLP-1 lui-même ou d’analogues, • la prise d’inhibiteurs de la DPP-IV pour réduire la dégradation du GLP-1. Profils glycémiques et hormonaux après un petit-déjeuner chez des diabétiques de type 2 traités pendant 4 semaines par vildagliptine ou le placebo. Les analogues du GLP-1 Le GLP-1 stimule effectivement la sécrétion endogène d’insuline de manière physiologique et glucose-dépendante, réduit le taux sanguin de glucagon, ralentit la motricité et la vidange gastriques, et augmenterait la masse des cellules bêtapancréatiques, tous ces mécanismes concourant à une réduction efficace de la glycémie (figure). Compte tenu de la demi-vie très brève du GLP-1 natif, des études ont été menées chez l’homme avec un analogue, l’exenatide, et d’autres sont en cours avec le liraglutide qui correspond au GLP-1 sur lequel on a fixé un acide gras. Ce procédé permet de prolonger l’effet d’une injection quotidienne, en allongeant l’absorption du produit à partir de son point d’injection, en liant le composé à l’albumine circulante et en l’exposant moins à l’attaque de la DPP-IV. Des essais sont en cours avec l’exenatide de longue durée d’action qui pourrait être efficace au prix d’une seule injection hebdomadaire. L’effet hypoglycémiant est consistant, avec un risque d’événements hypoglycémiques graves faible en raison de son mécanisme d’action glucose-dépendant. Une perte de poids de 3 à 5 kg est régulièrement observée après quelques semaines de traitement. Mais 20 ou 25 % des patients se plaignent de nausées. D’autres essais sont en cours avec le liraglutide en injections quotidiennes.   Les inhibiteurs de la DPP-IV Ils émergent comme une stratégie thérapeutique qui agit en augmentant l’action du GLP-1 endogène in vivo. Plusieurs composés sont en développement, dont la sitagliptine, la vildagliptine et la saxagliptine. Il s’agit de molécules non peptidiques qui préviennent la dégradation rapide des incrétines et qui sont prises par voie orale à raison d’une dose quotidienne. La réponse du GLP-1 au repas est amplifiée, la réponse du glucagon est réduite, l’élévation glycémique post-prandiale est atténuée tandis que la réponse insulinique est inchangée. Ces données sont bien en faveur d’une amélioration de l’insulinosécrétion induite par le repas. Après quelques semaines de traitement l’élévation glycémique postprandiale demeure effectivement réduite, mais la glycémie à jeun est également abaissée et on enregistre une baisse du taux d’HbA1c de 0,8 à 1 % en moyenne selon les essais. Les bénéfices en termes d’équilibre glycémique sont donc comparables à ce que l’on observe régulièrement avec la metformine, une glitazone ou certains sulfamides hypoglycémiants, mais le risque d’hypoglycémies graves est très faible. Le poids reste inchangé sous inhibiteurs de la DPP-IV ou baisse modérément, d’environ 1 kg en moyenne. La tolérance globale apparaît excellente. L’effet hypoglycémiant demeure conservé lorsque ces molécules sont prises en association à la metformine ou à une glitazone. En outre, certaines données expérimentales suggèrent que la masse des cellules bêtafonctionnelles est augmentée. Le potentiel thérapeutique des inhibiteurs de la DPP-IV paraît donc important, en termes d’efficacité, de pharmacocinétique (permettant une seule prise par jour) et de tolérance. Leur place la plus logique en raison de leur mécanisme d’action devrait se situer dans le contrôle des élévations glycémiques postprandiales, c'est-à-dire en théorie dans les premières années suivant la découverte du diabète de type 2. L’effet trophique sur les cellules bêta paraît particulièrement intéressant vis-à-vis de la préservation de l’insulinosécrétion et justifierait aussi leur place à un stade précoce de la maladie diabétique. Cependant, l’effet de ces molécules sur la glycémie à jeun est également significatif, et certaines données suggèrent que l’efficacité serait d’autant plus grande que le taux d’HbA1c est élevé. Dans ces conditions, si les essais le confirment, une place à un stade plus avancé de la maladie pourrait aussi se justifier.   Au total   Les deux nouvelles voies thérapeutiques représentent un potentiel important dans la prise en charge du diabète et les essais thérapeutiques en cours devraient permettre de préciser leurs indications.