Aliskiren : premier inhibiteur direct de la rénine

Inhiber le système rénine pour prévenir les pathologies cardiovasculaires : faut-il une stratégie plus large ? D’après une communication de M.A. Weber (États-Unis)   Le système rénine-angiotensine est au cœur de la régulation de la pression artérielle ; il est activé par une enzyme, la rénine, qui transforme son substrat, l’angiotensinogène, en angiotensine I, qui sera ensuite converti en angiotensine II, principalement par l’enzyme de conversion. L’angiotensine II, en se fixant sur les récepteurs AT1, induit une élévation de la pression artérielle et une rétention d’eau. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les agents bloquant les récepteurs de l’angiotensine II (ARA II), sont des traitements antihypertenseurs efficaces et bien tolérés qui apportent une protection des organes cibles, mais qui est encore relativement insuffisante en termes de protection cardiovasculaire ou rénale. Ceci est peut-être lié aux mécanismes de contre-régulation de l’activité du système rénine, induits par ces agents bloqueurs du SRA, et dont témoigne l’augmentation de l’activité rénine plasmatique lors de leur administration. Jusqu’à maintenant, pour renforcer le blocage du SRA, on augmentait la posologie des ARA II ou l’on associait IEC et ARA II. Un inhibiteur direct de la rénine, actif par voie orale, permettant de mieux contrôler le système rénine, constitue une nouvelle approche thérapeutique et ouvre la perspective d’une meilleure protection cardiovasculaire et rénale.   Inhibition directe de la rénine – une nouvelle ère dans la prise en charge de l’HTA D’après une communication de A. Danser (Pays-Bas) Une nouvelle compréhension de l’importance du système rénine-angiotensine dans la physiopathologie de l’atteinte des organes cibles a été apportée par la découverte récente des récepteurs de la (pro) rénine. En se liant à ces récepteurs, la rénine pourrait déclencher des mécanismes de signalisation, indépendants de l’angiotensine II, conduisant à l’atteinte des organes cibles. Seule l’inhibition directe de la rénine peut s’opposer à cette voie d’activation et ainsi potentiellement apporter une protection supplémentaire des organes cibles. L’aliskiren se lie directement au site actif de la rénine, l’empêchant ainsi de catalyser l’angiotensinogène en angiotensine I. Des modèles expérimentaux (animal hypertendu) ont pu montrer que l’aliskiren, outre son effet antihypertenseur, diminue l’albuminurie et l’inflammation rénale ainsi que l’hypertrophie ventriculaire gauche. Aliskiren – contrôle de la pression artérielle avec une inhibition directe de la rénine D’après une communication de R. Schmieder (Allemagne) Profil pharmacocinétique La biodisponibilité de l’aliskiren est d’environ 2,6 % et sa demi-vie d’élimination est > 40 heures, permettant une prise par jour. Il n’y a pas de nécessité d’ajustement de la posologie chez le sujet âgé, chez le diabétique, ou chez les patients en insuffisance rénale ou hépatique. Efficacité antihypertensive et durée d’action L’aliskiren a montré son efficacité antihypertensive, dose-dépendante, chez des patients atteints d’une hypertension légère à modérée : - l’aliskiren 150 mg a réduit, en moyenne, la PAS de -11,4 mmHg (p < 0,001 versus placebo) et la PAD de -9,3 mmHg (p < 0,005 versus placebo) ; - l’aliskiren 300 mg a réduit, en moyenne, la PAS de -15,8 mmHg et la PAD de -11,8 mmHg (p < 0,0001 versus placebo). Dans une étude comparant aliskiren et ramipril, en monothérapie, l’aliskiren 150 et 300 mg ont montré des effets antihypertenseurs significativement supérieurs à ceux du ramipril 5 et 10 mg respectivement. De même, l’aliskiren s’est révélé plus efficace que l’hydrochlorothiazide (HCTZ). La combinaison aliskiren-HCTZ, enfin, apporte une réduction supplémentaire de la pression artérielle, par rapport à la monothérapie. Quant à la combinaison aliskiren 150 mg avec amlodipine 5 mg, elle entraîne un meilleur contrôle tensionnel que l’amlodipine 5 mg en monothérapie, et l’incidence des œdèmes est moindre que celle observée avec amlodipine 10 mg. L’enregistrement ambulatoire de la PA sur 24 h a montré un contrôle de la pression artérielle se maintenant sur l’ensemble des 24 heures. De plus, une baisse tensionnelle persiste jusqu’à 2 semaines après arrêt du traitement.   Le bénéfice d’une amélioration du système rénine D’après une communication de H.H. Parving (Danemark) Le double blocage du SRA par l’association d’un IEC et d’un ARA II avait montré un effet néphroprotecteur chez l’hypertendu. Mais l’effet antihypertenseur additionnel qui en résultait restait limité par rapport à celui d’une monothérapie. L’inhibition directe de la rénine, aboutissant au contrôle du système rénine en amont, à son point d’activation, représente une nouvelle stratégie thérapeutique. L’effet sur la baisse tensionnelle de la combinaison de l’aliskiren avec un IEC ou un ARA II, a été étudié dans des études randomisées, en double-aveugle : - chez l’hypertendu diabétique, la combinaison aliskiren 300 mg/ramipril 10 mg produit un effet antihypertenseur supérieur à la monothérapie par ramipril 10 mg ; - de même, la combinaison aliskiren 300 mg/valsartan 320 mg a montré un effet antihypertenseur supérieur à celui de chacun des deux traitements, en monothérapie. Deux études, actuellement en cours, ont pour but d’évaluer l’effet néphroprotecteur de l’aliskiren, en association avec un IEC ou un sartan. L’étude AVOID (Aliskiren in the Evaluation of prOteinuria in Diabetes), menée chez des patients hypertendus, diabétiques de type 2 avec une protéinurie, recevant de l’aliskiren ou du placebo, en sus d’un traitement antihypertenseur comprenant du losartan 100 mg, a pour objectif d’abaisser la PA en-dessous de 130/80 mmHg. L’étude ALTITUDE (ALiskiren Trial In Type 2 diabetes Using cardio-renal Disease Endpoints), s’adresse à des patients avec néphropathie diabétique qui recevront de l’aliskiren ou du placebo, en combinaison avec un traitement classique incluant un IEC ou un ARA II. En pratique L’amélioration du contrôle du système rénine avec un inhibiteur direct de la rénine devrait permettre un meilleur contrôle tensionnel et une meilleure protection des organes cibles. D'après un symposium satellite des laboratoires Novartis