Comment estimer la fonction rénale chez le sujet âgé ?

La réponse à la question générale « Comment estimer la fonction rénale ? » a été donnée par un consensus d’experts de l’ANAES. (recommandations 2002) : il faut, à partir d’un dosage de créatininémie, utiliser la formule de Cockcroft et Gault pour en déduire une estimation de la clairance de la créatinine, rapporter le résultat à la surface corporelle, et le comparer à une échelle définissant les stades de l’insuffisance rénale chronique. Cependant, le texte qui accompagne les recommandations indique aussi que cette approche n’est pas complètement validée chez les sujets > 75 ans, et invite à prendre des précautions dans son utilisation. C’est chez les patients âgés que l’estimation du débit de filtration glomérulaire (DFG) apparaît particulièrement importante, que ce soit pour le diagnostic d’une néphropathie, pour la prescription de médicaments nécessités par une pathologie intercurrente, ou encore parce qu’on sait maintenant que l’insuffisance rénale chronique (même légère), est un facteur de risque cardiovasculaire majeur et indépendant des facteurs de risque traditionnels (AS Go, 2004). Le but de ce travail est de décrire, à la lumière de travaux récents ce que peuvent être ces « précautions » à prendre dans l’utilisation des méthodes d’estimation de la fonction rénale, chez le sujet âgé.   Filtration glomérulaire et vieillissement La réduction progressive de la filtration glomérulaire au cours du vieillissement est maintenant bien documentée : le DFG a été mesuré par des méthodes de référence (clairance de l’inuline, ou clairance isotopique) dans des populations indemnes de pathologie rénale et d’âge varié. La valeur normale est, chez l’adulte jeune, de 120 ± 20 ml/ min pour une surface corporelle de 1,73 m2. K. Hoang (2004) a montré que le DFG était en moyenne inférieur de 22 % chez des donneurs de rein potentiels > 55 ans, comparés à ceux de moins de 40 ans. NVD Noortgate (2003) a mesuré un DFG à 50 ± 23 ml/min dans un groupe d’âge moyen 85 ± 5 ans. I. Fehrman-Ekholm (2004) a montré que, chez des sujets âgés > 70 ans, le DFG était en moyenne de 67,7 ± 10,8 ml/ min/1,73 m2, et que le déclin annuel du DFG après 70 ans était de – 1,05 ml/min/an. Chez 154 sujets > 80 ans, hospitalisés en gériatrie, E. Rimon (2004) a mesuré des clairances de la créatininine à 45,1 ml/min/1,73 m2 en moyenne, et la décroissance en fonction de l’âge était de – 1,1 ml/min/1,73 m2. Ces résultats récents confirment des études beaucoup plus anciennes (Wesson, 1969), et permettent de conclure que le vieillissement physiologique s’accompagne, à partir de l’âge de 40 ans, d’une réduction du DFG qui est en moyenne de – 1 ml/min/an. Cependant, les écarts interindividuels peuvent être importants : au-delà de 75 ans, c’est 40 % des sujets qui avaient un DFG estimé inférieur à 60 ml/min/1,73 m2 dans l’étude de A.-X. Garg (2005), mais il y a aussi des sujets qui gardent un DFG normal jusqu’à des âges beaucoup plus avancés.   Filtration glomérulaire et clairance de la créatinine La créatinine a été choisie comme marqueur de filtration glomérulaire en raison de ses caractéristiques : – production endogène stable dans le temps, – élimination urinaire exclusive, – neutralité de la retouche tubulaire, avec une sécrétion équivalente à sa réabsorption, – simplicité des dosages sanguins et urinaires. Mais il y a des circonstances où la clairance de la créatinine, telle qu’elle peut être calculée à partir de la mesure de la créatinine dans le sang et dans l’urine, n’est plus un bon reflet de la filtration glomérulaire : – lorsque le patient reçoit certains médicaments qui modifient la sécrétion tubulaire : antibiotiques du groupe des céphalosporines, bactrim, clofibrate, cimétidine, barbituriques, L-dopa ; – dans les insuffisances rénales chroniques avancées, où la créatinine est aussi éliminée par sécrétion tubulaire. La clairance est alors supérieure au DFG, la différence pouvant dépasser 20 %. Dans tous les cas, la mesure de la clairance de la créatinine est soumise à de fréquentes causes d’erreurs, surtout liées aux difficultés pratiques du recueil d’urines élaborées pendant une durée donnée (résidus post-mictionnels, pertes d’urines).   La formule de Cockroft et Gault Proposée en 1976, elle repose sur les principes suivants : – à l’équilibre (créatininémie stable), l’élimination urinaire de créatinine est égale à sa production ; – la production de créatinine est proportionnelle à la masse musculaire ; – la masse musculaire peut être estimée pour un sujet donné, connaissant son sexe, son âge et son poids ; – dans le calcul de la clairance, la créatininurie peut donc être remplacée par une expression mathématique utilisant l’âge, le sexe et le poids. La formule utilisée est : • chez l’homme : - clairance de la créatinine estimée = (140 – âge) x poids                                                                –––––––––––                                                                  72 x S Cr (poids en kilos et S Cr, créatinine sérique en mg/dl) • chez la femme, le résultat doit être multiplié par 0,85. Cette formule ne doit pas être utilisée en cas de variation rapide de la créatininémie (insuffisance rénale aiguë en cours de constitution ou de récupération). La précision du dosage de créatinine dans le sang intervient de manière déterminante dans le résultat de l’estimation. Des travaux récents ont souligné les difficultés liées à la calibration des méthodes de dosage, notamment pour les valeurs basses de créatininémie, qui sont fréquentes chez le sujet âgé. Des écarts de l’ordre de 14 % entre diverses méthodes de dosage ont été notés dans une population de sujets âgés (E.-J. Lamb, 2005). Chez l’insuffisant rénal, la formule de Cockcroft sous-estime la clairance de la créatinine par rapport aux valeurs mesurées. C’est justement dans ces cas que la clairance peut être supérieure au DFG, du fait de la sécrétion tubulaire de créatinine. Il en résulte que la formule de Cockcroft peut donner une valeur plus proche du DFG réel que la clairance mesurée.   Estimation du DFG par la formule de Cockroft et Gault Les performances de la formule de Cockcroft et Gault dans l’estimation du DFG ont été directement étudiées dans plusieurs études incluant des sujets âgés, avec des niveaux variables de fonction rénale : selon I. Fehrman-Ekholm (2004), l’estimation chez les sujets > 70 ans est de 20 à 25 % inférieure au DFG mesuré par la clairance du iohexol. Selon M. Froissart (2005), l’estimation diffère, en moyenne, du DFG mesuré par méthode isotopique, de – 5 ml/ min chez les hommes > 65 ans, et de – 3 ml/min chez les femmes > 65 ans. La précision, représentée par la déviation standard de la différence est de 7 à 12 ml/min/1,73 m2 selon le sexe et le niveau de DFG, chez les sujets > 65 ans. Selon E.D. Poggio (2005), la formule de Cockcroft sous-estime le DFG, d’autant plus que l’âge avance : la réduction mesurée de DFG avec l’âge a été la moitié de celle qui se déduisait de l’estimation selon Cockcroft. Au total, les performances de la formule de Cockcroft pour classifier les patients dans l’échelle des fonctions rénales, apparaissent limitées chez les sujets âgés : globalement, les deux tiers des patients sont correctement classés selon l’échelle des DFG > 60, 30-60, 15-30 et < 15 ml/ min/1,73 m2. Cependant, les erreurs individuelles peuvent être importantes : par exemple, chez un patient pour lequel le DFG est estimé à 60 ml/min, l’intervalle de confiance doit être élargi : la valeur réelle sera comprise entre 40 et 90 ml/min dans 95 % des cas.   Alternatives et compléments à la formule de Cockroft et Gault De nombreuses méthodes permettant d’estimer le débit de filtration glomérulaire, à partir de dosages sanguins, ont été proposées : d’autres méthodes utilisant la créatininémie, mais avec une formule différente de celle de Cockcroft et Gault. L’une doit être indiquée, car elle est déjà utilisée dans de nombreux travaux : – la formule dite « MDRD simplifiée », qui a été déduite des mesures effectuées au cours d’une étude interventionnelle de grande ampleur, la « Modification of Diet in Renal Diseases ». Cette formule a l’avantage de n’utiliser que la créatininémie et l’âge (avec un facteur correctif pour les patients de race noire), et de fournir un résultat qui est normalisé pour une surface corporelle de 1,73 m2. La formule MDRD simplifiée est : DFG estimé = 186,3 x SCr- 1,154 x âge- 0,203 ml/min/1,73 m2 où SCr est la créatininémie en mg/dl et l’âge en années, avec un facteur de correction de 0,742 pour le sexe féminin, et de 1,212 pour la race noire. Ses performances pourraient être supérieures à celles de la formule de Cockcroft, en particulier dans le groupe des sujets âgés > 65 ans. Les dosages de cystatine C. Cette petite protéine, produite par toutes les cellules de l’organisme, à un taux constant est exclusivement éliminée par filtration glomérulaire. Son taux sanguin est donc un reflet du DFG. Quelques travaux (A. Grubb, 2005) indiquent que les estimations de DFG qui s’en déduisent pourraient être plus fiables que celles de la formule de Cockcroft et Gault ou de la MDRD, en particulier chez le sujet âgé (R. Hojs, 2004). Cependant, les études ne sont pas unanimes, et ces dosages ne sont pas pour l’instant disponibles en routine. Il y a aussi d’autres mesures indépendantes, qui peuvent contribuer à l’interprétation d’un DFG estimé : - le dosage d’urée sanguine. Il a été historiquement le point de départ du concept d’insuffisance rénale chronique (urémie) et la corrélation entre son taux et le DFG est retrouvée dans des travaux récents (J. Fehrman-Ekholm, 2004) : chez 52 patients de plus de 70 ans, une urée sanguine < 5,5 mmol/l excluait formellement la possibilité d’un DFG < 60 ml/min ; - la mesure échographique de la taille des reins : le processus de vieillissement entraîne une atrophie rénale progressive en même temps que la décroissance de la filtration glomérulaire. La corrélation entre ces deux phénomènes a été documentée par N. Van Den Noortgate (2003) : une taille de reins > 100,8 mm y exclut la possibilité d’un DFG < 60 ml/min ; - enfin, l’insuffisance rénale chronique entraîne un retentissement métabolique quasi constant lorsque le DFG est < 30 ml/ min : l’anémie liée au déficit en EPO, l’hypocalcémie liée au défaut d’activation de la vitamine D et l’hyperphosphorémie liée au défaut d’élimination.   En pratique, que faire devant une estimation de DFG basse chez un sujet âgé ? On peut proposer la démarche suivante : – normaliser le DFG par rapport à la surface corporelle : la correction apportée peut être importante ; par exemple, une femme de 1,60 m et de 45 kilos a une surface corporelle de 1,44 m2. Le DFG rapporté à 1,73 m2 sera donc augmenté de 20 % ; – tenir compte de la sous-estimation habituelle du DFG par la formule de Cockcroft chez ces patients, de l’ordre de 5 à 10 ml/min en moyenne ; – comparer à la normale pour l’âge. Si après ces corrections, l’estimation du DFG reste anormalement basse, il faut éliminer la possibilité d’une néphropathie chronique. En dehors d’une orientation clinique particulière, il suffit de vérifier l’absence de protéinurie, la normalité du culot urinaire et de l’échographie rénale. Une fois éliminée une néphropathie sous-jacente, deux hypothèses restent possibles : – soit cette estimation basse du DFG est fausse, et ceci correspond aux imperfections de la formule de Cockcroft et Gault ; – soit ce DFG abaissé est réel, et ceci correspond à une altération plus rapide de la fonction rénale par le vieillissement. Chez un patient donné, on pourra parfois trancher entre ces deux hypothèses, en utilisant les indices de vraisemblance déjà indiqués (taille des reins ; urée sanguine ; syndrome anémie-hypocalcémie-hyperphosphorémie). Une mesure de la clairance de la créatinine peut être utile, mais peut être faussement rassurante, surestimant le DFG. Le plus souvent, la question restera en suspens, à moins d’avoir recours à une des méthodes de référence pour la mesure du DFG (clairance de l’inuline ou clairance isotopique). La conduite pratique ultérieure sera adaptée au niveau d’insuffisance rénale chronique estimé : la surveillance, le choix des médicaments, et leur posologie en dépendent. Il est important de rappeler qu’en cas de pathologie cardiaque, ces patients ne doivent pas être privés des bénéfices démontrés des traitements par IEC ou ARA II. Il faut simplement choisir des posologies initiales faibles, et vérifier la tolérance par des dosages itératifs de créatininémie et de kaliémie, notamment à l’augmentation des doses.   Conclusion L’estimation de la fonction rénale chez le sujet âgé reste, en 2006 et avec les moyens de la pratique quotidienne, un problème incomplètement résolu. L’utilisation de la formule de Cockcroft et Gault, avec quelques compléments d’interprétation, reste encore l’approche la plus simple et la moins inadéquate.   En résumé   La filtration glomérulaire diminue avec l’âge, en moyenne de 1 ml/min/an, à partir de 40 ans. Ce processus de vieillissement est très variable selon les individus. Chez l’insuffisant rénal, l’estimation du DFG selon Cockcroft peut être plus proche de la valeur réelle que la clairance de la créatinine mesurée. La réduction du DFG chez le sujet âgé peut être considérée comme un reflet du vieillissement vasculaire en général. Un DFG < 60 ml/min/1,73 m2 définit une insuffisance rénale significative ; au-dessous de 30 ml/min/1,73 m2, l’insuffisance rénale est sévère ; au dessous de 15 ml/min/1,73 m2, un traitement de suppléance doit être envisagé. La clairance estimée selon la formule de Cockcroft et Gault, puis rapportée à la surface corporelle, permet de classer correctement les patients âgés dans l’échelle des DFG (60 – 30 - 15 ml/ min/1,73 m2) dans les deux tiers des cas. Une bibliographie sera adressée aux abonnés sur demande au journal.