Comment stopper la progression de l'athérosclérose ? Quelques éléments de réponse

Certes, par la baisse du LDL-C… Les statines permettent de baisser le LDL-c de 30 à 50 % selon les molécules avec une diminution des TG de 5 à 15 %, mais une augmentation du HDL-c de 5 à 8 % seulement. On observe ainsi, dans les grandes études telles WOSCOPS, CARE, HPS, LIPID, TNT ou ASCOT, une réduction de 35 % des événements coronariens. Mais cela semble encore insuffisant au regard de l’amélioration que l’on pourrait observer en prenant compte non seulement le LDL-c, mais aussi la composante HDL-c dont la baisse, dans les hyperlipidémies mixtes, grève l’efficacité des statines. On a bien essayé d’adjoindre aux statines un fibrate, qui permettrait, grâce à son effet sur le HDL-c, d’améliorer le traitement de ces dyslipidémies, mais on connaît le risque accru de myopathie induite par cette association. Il faut donc trouver une combinaison thérapeutique bien tolérée permettant de diminuer l’athérogénicité du LDL-C par un protecteur tel que le HDL-c.   … mais aussi par l’augmentation du HDL-c Or, comme le souligne J. Chapman (Paris, France), on retrouve chez environ 20 % des hommes et 5 % des femmes, dans la majorité des pays développés, des taux de HDL-c bas (< 40 mg/ dl). De nombreuses études épidémiologiques (Framingham, PROCAM, ARIC) ont déjà montré que l’augmentation du HDL-c permet de diminuer significativement le risque cardiovasculaire. En effet, on prête aux statines des effets cliniques certains, mais la majorité des études permettant de déterminer leur effet sur la plaque d’athérome montrent que ces molécules, dans la majorité des cas, entraînent plus un ralentissement de la progression de la plaque qu’une véritable régression. On peut expliquer cela de la manière suivante : les statines diminuent la concentration circulante des lipoprotéines athérogènes d’environ 50 % ou plus. Cela étant, ces mêmes statines n’entraînent qu’une très faible augmentation des HDL. Elles réduisent donc l’afflux de cholestérol dans la paroi artérielle mais ne permettent pas, par leur peu d’action sur le HDL, d’induire une sortie du cholestérol de ces plaques athéromateuses riches en cholestérol. On peut donc penser qu’une action conjuguant une diminution de l’entrée du cholestérol et une sortie majorée du cholestérol intraathéromateux via le HDL-c permettrait de diminuer le risque cardiovasculaire.   L’étude ARBITER : l’efficacité de l’acide nicotinique L’acide nicotinique est à ce jour le traitement permettant d’augmenter le plus significativement de l’ordre de 20 à 25 % le HDL-c. Cette molécule, en monothérapie ou en association avec les statines, améliore le score athérogène. C’est ce qu’a démontré dans un premier temps l’étude HATS. Mais ces résultats nécessitaient d’être confirmés par une plus grande étude : ce fut le cas de l’étude ARBITER 2 qui apporte une premier élément de réponse. L'étude ARBITER 2 a été la première étude indirecte prouvant les avantages de l’association acide nicotinique + statine, comparativement à une thérapie par statine seule (cf Cardiologie pratique n°735). Au total, 167 patients présentaient une coronaropathie reconnue et un faible taux de HDL-c (< 0,45 g/l). Tous ces patients prenaient déjà une statine. Les résultats ont été présentés lors d'une séance de l'American Heart Association (AHA) et publiés en ligne dans Circulation. Les patients sous statine seule, ont vu leur athérosclérose progresser (mesurée par l’EIM), ce qui n’était pas le cas des patients recevant l’association statine + acide nicotinique. Cette étude n’avait pas pour but de déterminer les éventuelles différences en termes d’événements cardiovasculaires. On a cependant noté une tendance vers une plus grande réduction de ces événements chez les patients traités par l’association statine + acide nicotinique (9,6 % pour le groupe statine versus 3,8 % pour l’association ; p = 0,20). L’acide nicotinique, à la dose de 1 g/j, a permis d’augmenter le HDL-c de 21 % (p = 0,002) en réduisant considérablement les triglycérides, par rapport à la statine + placebo. Plus de 90 % des patients ont toléré cette association. Sur le plan de la tolérance, les rougeurs transitoires — effet secondaire connu de l’acide nicotinique se produisant chez la majorité des patients — constituent la seule différence importante. Cependant, l’observance a été identique dans les deux groupes. Bien que ces résultats nécessitent d’être confirmés par une étude clinique de grande envergure, il apparaît de plus en plus que l’augmentation du HDL-c soit une donnée incontournable dans le traitement au long cours des hyperlipidémies mixtes. J. Kastelein (Amsterdam) a repris toutes les études cliniques ou « mécanistiques » menées à ce jour avec l’acide nicotinique seul ou en association avec une autre classe d’hypolipémiant : The Coronary Drug Project montre que l’acide nicotinique permet de réduire significativement les événements cardiovasculaires versus placebo. Une autre étude a été menée en association avec le clofibrate : l’étude IHD montrant une réduction de la mortalité totale avec cette association versus placebo (p < 0,05) et une diminution de 36 % de la mortalité cardiovasculaire (p < 0,01). De même, l’étude HATS a montré que l’association simvastatine + acide nicotinique entraîne une diminution de 60 à 90 % des événements coronariens majeurs et une réduction significative des sténoses coronaires de 0,4 % par rapport au placebo (p < 0,001). Dans l’étude FATS, on observe une réduction des sténoses proximales de – 0,9 % avec l’association acide nicotinique + colestipol contre une augmentation de ces lésions de + 2,5 % dans le groupe placebo. En conclusion   Comme l’a souligné L.-A Carlson (Stockolm, Suède), coprésident de ce symposium, nous avons eu un besoin urgent des statines qui ont démontré toute leur efficacité en diminuant de 30 % environ les risques d’accident cardiovasculaire lors des essais cliniques au long cours pratiqués depuis maintenant 20 ans. Cela suppose cependant que 70 % des patients continuent à présenter des complications cardiovasculaires directement liées à leur dyslipidémie. Il nous faut donc trouver des voies complémentaires pour essayer d’enrayer, voire de diminuer la progression de la plaque athéromateuse. L’acide nicotinique, qui augmente de façon significative les taux de HDL-c, semble être un traitement de choix en association avec les statines ou les fibrates. Une autre étude montre que le HDL-c pourrait permettre d’estimer avec plus de précision le risque de maladies cardiaques que le LDL-c. La métaanalyse de 17 études cliniques d'intervention incluant plus de 44 000 patients, a révélé que les niveaux de HDL-c pourraient prédire, mieux que le LDL-c, les taux de cholestérol total ou des triglycérides, la réduction du risque d'événement. L’augmentation du HDL-c est donc directement corrélée à la réduction de ce risque. D'après un symposium des laboratoires Merck-Lipha.