Désensibilisation rapide : une procédure pour faire face à l'allergie à l'aspirine chez les coronariens

    Protocole de désensibilisation Nous avons mis au point un protocole de désensibilisation rapide à l’aspirine qui a permis de réintroduire avec succès l’aspirine en quelques heures chez 17 des 18 patients de notre série, avec un recul satisfaisant allant jusqu’à 3 ans. Chez les patients ayant des antécédents ou une suspicion d’hypersensibilité à l’aspirine et ayant une indication cardiologique formelle, une telle procédure peut permettre la réintroduction de l’aspirine en quelques heures et le maintien d’un traitement prolongé, sous réserve d’une sélection des indications, et d’une surveillance stricte pendant la désensibilisation et au décours immédiat. Les propriétés antiplaquettaires de l’aspirine ont fait de cette molécule la pierre angulaire tant du traitement du syndrome coronarien aigu que de la prévention primaire et secondaire. Son action sur la plaquette consiste en une inhibition de l’agrégation en agissant sur la prostaglandine H synthétase, par un blocage de son activité cyclooxygénase (COX-1, constitutive) impliquée dans la formation de thromboxane A2, puissant agent vasoconstricteur et proagrégant. De très faibles doses (moins de 100 mg) entraînent, en 2 à 3 jours, une inhibition à 95 % de l’activité COX-1. Le bénéfice clinique du traitement par aspirine est bien établi dans la maladie coronaire dans toutes ses formes. En outre, les études récentes ont démontré l’effet synergique de l’association antiagrégante aspirine–thiénopyridine. En dépit de cette accumulation de preuves rendant quasi « impératif » l’emploi de cette molécule chez tout patient coronarien, un certain nombre d’entre eux se voient refuser ce traitement en raison d’un antécédent d’intolérance à l’aspirine ou aux AINS. D’autres se voient dans l’obligation d’interrompre ce traitement, en raison de l’apparition de manifestations suspectes d’intolérance (notamment respiratoires ou cutanées) après qu’un stent ait été mis en place. Cette éviction, les protégeant des manifestations « allergiques », comporte cependant un risque vital potentiel lié au risque, alors élevé, de thrombose subaiguë de stent, surtout lorsque l’interruption du traitement se produit dans le premier mois suivant la procédure d’angioplastie. Ce problème est encore plus délicat chez les patients porteurs de stents « actifs » enrobés de médicaments, chez lesquels il semble bien qu’un traitement antithrombotique particulièrement prolongé soit utile pour éviter des thromboses tardives de stent. Cela nous a amenés à évaluer une procédure de désensibilisation rapide, afin de permettre la réintroduction de l’aspirine chez les coronariens suspects d’hypersensibilité à l’aspirine.   Mécanismes   Hypersensibilité aux AINS et à l’aspirine Bien que les signes apparaissent rapidement dans les quelques heures suivant la prise d’aspirine, il semble que la plupart des manifestations cliniques d’hypersensibilité n’aient pas un mécanisme d’ordre immunologique (impliquant les immunoglobulines IgE de la réaction immédiate) mais plutôt un mécanisme pharmacodynamique. L’inhibition spécifique de la cyclooxygénase 1 (COX-1) par l’aspirine est responsable d’une déviation du métabolisme des eicosanoïdes en faveur de la voie de la 5 lipo-oxygénase et donc d’une synthèse accrue de leucotriènes (LTC4, LTD4 et LTE4), puissants bronchoconstricteurs. Cela explique que des manifestations d’hypersensibilité puissent être observées chez un même patient en réaction à différents AINS, de natures chimiques différentes, puisque c’est l’inhibition de la COX-1 qui est responsable des manifestations cliniques. Ainsi, il existe une corrélation entre la puissance inhibitrice de la COX-1 et la capacité à provoquer une crise, même à petite dose. De même, les AINS inhibiteurs spécifiques de la COX-2 inductible (rofécoxib et célécoxib) semblent bien tolérés par les sujets asthmatiques présentant une hypersensibilité à l’aspirine (HSA).   Symptômes Les symptômes d’HSA apparaissent chez l’adulte vers 30-40 ans avec une certaine prédominance féminine. Les réactions sont pour la plupart dose-dépendantes et suivent la prise d’ASA de quelques heures (de 30 à 180 minutes parfois jusqu’à 5 heures), délai écourté s’il s’agit d’une administration parentérale. Les manifestations peuvent être respiratoires et nasales avec des épisodes de sinusite récurrente suivie de l’apparition d’un asthme rapidement sévère et corticodépendant, dont les crises sont déclenchées par la prise d’ASA ou d’AINS chez des patients qui toléraient antérieurement ces molécules. L’association polypose nasale, asthme sévère et HSA, a été décrite pour la première fois par F. Widal en 1922, lequel a laissé son nom à cette triade. Les manifestations peuvent également être cutanées : prurit, urticaire, angiœdème, de forme localisée ou généralisée. L’HSA peut venir compliquer une urticaire chronique. Il existe une forme particulière : l’angiœdème isolé (sans urticaire ni bronchospasme), localisé, périorbitaire ou buccal. On rencontre parfois d’autres formes dermatologiques rares : eczéma de contact, photodermatoses... Dans d’autres cas, les manifestations sont générales : choc anaphylactoïde, atteintes immunoallergiques hépatiques, hématologiques ou rénales, etc., dont certaines peuvent menacer le pronostic vital.   Diagnostic Le diagnostic se fait sur l’anamnèse de telles manifestations ; les tests cutanés ne sont pas effectués, le mécanisme allergique n’étant pas médié par les IgE. Il n’existe pas de test biologique spécifique standardisé en pratique courante pour le diagnostic d’HSA. Des tests de provocation, par voie orale, nasale ou inhalée bronchique sont parfois utilisés pour conforter le diagnostic, mais ils sont longs et dangereux. Ces tests ne sont pas adaptés à un contexte de soins intensifs.   Protocole d’accoutumance rapide à l’aspirine Plusieurs études d’allergologie ont montré qu’il est possible, lorsqu’il existe une indication thérapeutique formelle, d’induire, sous stricte surveillance, un état de tolérance à un médicament jusque-là responsable de manifestations allergiques, et de le soutenir par l’accoutumance en réalisant un protocole de désensibilisation. Des protocoles antérieurs parvenaient à induire cet état de tolérance au terme d’une procédure s’étendant sur au moins une journée. Nous avons décidé d’adapter ces techniques d’accoutumance aux exigences de rapidité imposées par la pathologie coronaire (en dehors de l’infarctus avec sus-décalage du segment ST).   Indication Le protocole est indiqué pour tout patient présentant une HSA et ayant une indication de traitement antiagrégant plaquettaire par aspirine pour syndrome coronarien aigu (en dehors du SCA avec sus-décalage du segment ST, auquel cas, la désensibilisation sera à envisager après obtention d’une stabilité coronaire et hémodynamique), angioplastie envisagée, insuffisance coronarienne chronique traitée médicalement ainsi que les indications du traitement antiagrégant plaquettaire au long cours sans accès possible aux thiénopyridines. Tous les patients sont vus par l’allergologue avant la réalisation de la procédure (tableau 1). Procédure - La procédure de désensibilisation est réalisée aux soins intensifs de cardiologie sous stricte surveillance chez un patient scopé et perfusé sous la responsabilité du cardiologue et de l’allergologue, le patient ayant été dûment informé des bénéfices et risques de la procédure. Le principe de cette accoutumance est l’administration à intervalles de temps réguliers (toutes les 30 minutes) de doses progressivement croissantes (d’un facteur 2 à 10) d’aspirine jusqu’à la dose thérapeutique cible. La voie d’administration choisie est la voie orale, correspondant à l’utilisation ultérieure du médicament, au moyen de gélules conditionnées par la pharmacie de l’hôpital pour la procédure de 5 et 20 mg d’aspirine (tableau 2). L’accoutumance peut être obtenue après administration de 5 gélules, soit en 2 heures (tableau 3). Le lendemain matin, les patients reçoivent une dose d’entretien de 75 mg, qui sera la dose chronique, et qui se situe dans la zone d’efficacité optimale de l’aspirine. Chaque palier ne peut être atteint qu’en l’absence totale de manifestation d’hypersensibilité ; la surveillance portera sur les constantes (fréquence cardiaque, fréquence respiratoire, saturation en oxygène, pression artérielle, débit expiratoire de pointe [peak flow]) ainsi que sur l’auscultation pulmonaire et l’inspection cutanée rigoureuse. La survenue de tout signe d’intolérance (cutanée, respiratoire ou hémodynamique) implique l’interruption immédiate de la procédure et la prise en charge thérapeutique adaptée à la gravité des manifestations d’hypersensibilité ; une nouvelle désensibilisation pourra éventuellement être reconduite avec l’accord de l’allergologue responsable. La prémédication par antihistaminiques et corticoïdes n’est pas recommandée car elle peut masquer les éventuels symptômes d’intolérance ; les éventuels traitements antihistaminiques devront être interrompus au mieux 4 à 5 jours au préalable et les bronchodilatateurs la veille. Cela implique que la procédure chez le patient asthmatique soit réalisée dans des conditions de parfait équilibre afin que le sevrage en bronchodilatateurs ne perturbe pas l’accoutumance. De plus, les bêtabloquants doivent être arrêtés au moins 24 heures avant la procédure en raison des interactions possibles avec le traitement par adrénaline nécessaire en cas de choc anaphylactoïde, ce qui implique que cette procédure soit réalisée de préférence chez des patients suffisamment stables pour pouvoir tolérer un sevrage bref en bêtabloquants. Une fois institué, le traitement par aspirine ne pourra être interrompu sous peine de recouvrer la sensibilité antérieure en quelques jours : il s’agit d’une accoutumance et non d’une immunothérapie spécifique. Si l’administration d’aspirine devait être interrompue pour des raisons médicales (intervention chirurgicale intercurrente, soins dentaires importants, etc.), il faudrait alors renouveler la procédure de désensibilisation lors d’une hospitalisation de jour. En l’absence d’études précises, cette procédure n’autorise ni la prise d’aspirine à plus fortes doses ni celle d’autres AINS ; de plus, on déconseille la prise de paracétamol à des doses > 1000-1500 mg/j en raison du risque potentiel de réaction croisée à ces fortes doses.   Notre expérience Entre juin 2001 et septembre 2004, 18 patients avec des pathologies coronariennes aiguës et des antécédents d’HSA (dont 3 avec œdème de Quincke) ont été traités. Tous avaient une indication formelle au traitement par aspirine : 16 pour des indications d’angioplasties, dont 12 étaient urgentes. Chez un patient (n° 11), plusieurs stents actifs avaient été placés 4 jours avant l’apparition inaugurale d’HSA. Les sept premiers patients ont reçu huit doses débutant à 1 mg et doublées toutes les 30 minutes jusqu’à la dose finale de 100 mg durant alors 3 h 30 (tableau 3, protocole A) ; les onze autres ont reçu les quatre doses du protocole simplifié, la dernière dose de 75 mg étant administrée le lendemain, cette procédure dure alors 2 h 30 (tableau 3, protocole B).   Résultats – La procédure a été conduite avec succès immédiat chez 16 patients sur 18. – Le patient n°16 a présenté un œdème de Quincke 3 heures après la fin de la procédure, rapidement résolutif sous adrénaline et corticothérapie, mais 3 jours plus tard, une nouvelle tentative d’accoutumance a été réalisée avec succès et, depuis, le patient suit son traitement par aspirine. – Le patient n°5 présentait une décompensation asthmatique très récente et son traitement bronchodilatateur avait été interrompu la veille. Ce patient, 1 heure après la dernière dose d’ASA, a présenté un écoulement nasal accompagné d’une gêne respiratoire, qui a été rapidement résolutive après deux bouffées de salbutamol ; mais le patient a refusé toute nouvelle tentative d’accoutumance. En fin de procédure, une feuille d’information est remise au patient qui permet de résumer à son intention, comme à celle des médecins amenés à le prendre en charge, les modalités de l’accoutumance et la nécessité de poursuivre le traitement sans interruption. Elle comprend en outre les coordonnées du centre à recontacter en cas d’apparition de manifestations suspectes d’HSA. Douze patients ont pu bénéficier d’angioplastie coronarienne avec mise en place de stent sans aucun événement intercurrent. Avec un recul moyen de 18 mois, tous les patients sont cliniquement stables sur les plans cardiologique et « allergique ». Chez deux patients, des raisons médicales intercurrentes ont nécessité l’interruption transitoire du traitement, à chaque fois, avec un succès de la procédure de réintroduction de l’aspirine, réalisée selon les mêmes modalités.   Conclusion   Cette série montre la possibilité de réintroduction de l’aspirine chez des patients suspects d’HSA pour lesquels l’indication au traitement par aspirine était impérative en raison de coronaropathie et de procédure d’angioplastie indispensable. La procédure d’accoutumance a été effective chez 94,4 % des patients de notre série. Au décours de la procédure, les patients sont régulièrement suivis par l’allergologue. Bien que très rapide (2 h 30), ce protocole ne peut être appliqué aux syndromes coronariens aigus avec sus-décalage du segment ST en raison de l’urgence de la reperfusion et de la mise en route d’un traitement anti-agrégant plaquettaire. En dehors de cette exception, la procédure d’accoutumance peut être tentée avec sécurité, sous réserve d’un feu vert de l’allergologue et d’une stricte surveillance en soins intensifs pendant et au décours de la procédure, avec une forte probabilité de succès. Ces données sont néanmoins encore préliminaires et concernent, pour la grande majorité, des patients ayant des antécédents de manifestations relativement mineures d’HSA (dans 15 cas sur 18). Devant les preuves renouvelées de l’efficacité de l’aspirine en termes de mortalité et de réduction de récidive d’événements coronariens majeurs et plus récemment de l’importance parfois vitale du traitement antiagrégant plaquettaire double au décours de l’angioplastie, il est actuellement possible d’en faire bénéficier de manière rapide et relativement simple les patients ayant des antécédents d’HSA.