Étude AZTEC : jusqu’au bout de la nuit

L'hypertension artérielle est un facteur de risque cardiovasculaire (RCV) majeur, qui est souvent mal contrôlé malgré le traitement et l’étendu de l’arsenal thérapeutique. On estime qu’en France, 31 % des adultes âgés de 18 à 74 ans ont une pression artérielle (PA) ≥ 140/90 mmHg et que, parmi ceux qui sont traités pour une HTA, à peine plus de la moitié (50,9 %) atteignent les objectifs thérapeutiques(1). Or, le RCV augmente de façon linéaire avec les chiffres de pression artérielle à partir de 115/75 mmHg et il a été montré que leur abaissement diminue le niveau de ce risque(2). La prise en charge d’un patient hypertendu vise donc à ramener les niveaux de PA systolique (PAS) et diastolique (PAD) à des valeurs qui ont démontré, dans les études contrôlées, un bénéfice clinique en termes de réduction des complications et de prévention de l’atteinte des organes cibles. L’échec thérapeutique, défini par des valeurs de la PA demeurant supérieures aux objectifs thérapeutiques recommandés malgré le traitement, peut être relié à deux causes fréquentes : d’une part, une mauvaise observance, comme cela est le cas dans toutes les maladies chroniques, a fortiori lorsqu’elles sont cliniquement silencieuses ; d’autre part, à ce que l’on peut désigner par le terme « d’inertie thérapeutique », à savoir l’absence de titration du traitement ou de passage à une bithérapie malgré des chiffres de PA qui restent supérieures aux valeurs seuils définies par les recommandations(3).   Intérêt d’une bithérapie Les associations thérapeutiques à doses fixes permettent à la fois d’améliorer l’observance et de faciliter la prise en charge d’HTA sévère. Ainsi, les recommandations de la HAS (récemment suspendues) stipulent qu’une bithérapie doit être instaurée dans un délai plus court que le délai habituel (< 4 semaines) chez les patients ayant une PA ≥ 180/110 mmHg ou un RCV élevé(2). Selon une métaanalyse(4) récente il apparaît en effet que l’efficacité d’une association thérapeutique est 5 fois supérieure à celle du doublement des doses du traitement initial. Le principe d’une association médicamenteuse repose sur la combinaison de deux classes thérapeutiques dont les modes d’actions sont complémentaires et synergiques. C’est le cas de l’association ARAII-inhibiteur calcique dont la rationalité et la pertinence ont été confirmées par l’efficacité antihypertensive objectivée dans les essais cliniques. Les ARAII agissent sur le système rénine angiotensine (SRA) en bloquant les récepteurs AT1 de l’angiotensine II. Les inhibiteurs calciques de la famille des dihydropyridines, classe thérapeutique pour laquelle les médecins bénéficient d’un long recul d’expérience, inhibent le transfert membranaire de calcium dans les cellules musculaires cardiaques et vasculaires. Ils entraînent ainsi une vasodilation avec diminution des résistances périphériques et baisse de la PA. L’intérêt de l’association de l’olmésartan (OLM), ARAII hautement sélectif des récepteurs AT1, et de l’amlodipine (AML), dihydropiridyne de référence, tient d’abord à la synergie de leurs modes d’action qui se traduit par une efficacité antihypertensive confirmée par plusieurs études contrôlées, notamment celle conduite par M. Volpe et al.(5). Cet essai clinique multicentrique, en double aveugle et en groupes parallèles a porté sur plus de 1 000 patients ayant une hypertension modérée à sévère et qui étaient insuffisamment contrôlés par l’AML 5 mg seule. Elle a montré que l’efficacité antihypertensive de l’association OLM/AML est supérieure à celle de l’AML en monothérapie et qu’une période de titration croissante des doses peut amener un nombre supplémentaire de patients à atteindre les objectifs thérapeutiques. Elle a aussi confirmé que l’intérêt de cette bithérapie ne se limite pas à son efficacité. Plusieurs études avaient suggéré que la coadministration d’une molécule agissant sur le SRA peut diminuer les œdèmes périphériques liés à la prise d’un inhibiteur calcique, un avantage qui a été observé dans l’étude Volpe. Enfin, l’activation du SRA secondaire à la vasodilation provoquée par l’AML peut être contrebalancée par le blocage des récepteurs AT1 de l’angiotensine II.   Critères d’efficacité d’un antihypertenseur Que cela soit en pratique quotidienne ou dans les essais cliniques, l’efficacité du traitement est le plus souvent jugée sur la prise de la PA au cabinet médical. Ces valeurs ponctuelles peuvent être trompeuses même si elles ont été enregistrées dans le strict respect des recommandations. Elles peuvent en effet conduire à surestimer les chiffres dans le cas d’un patient présentant une HTA blouse blanche, qui serait présente chez 10 à 15 % des hypertendus(2) ou, au contraire, à les sous-estimer chez ceux ayant une HTA masquée, normale au moment de la prise, mais trop élevée à d’autres moments du jour ou de la nuit. Surtout, le recueil ponctuel de la PA ne reflète pas la variabilité des chiffres au cours des 24 heures. Elle ne permet donc pas d’identifier les patients dits « non-dippers » chez lesquels la PA ne baisse pas au cours de la nuit et qui semblent présenter un risque cardiovasculaire supérieur à celui des sujets ayant une HTA diurne. Enfin, la PA prise au cabinet ne permet pas de s’assurer de l’efficacité du traitement sur l’ensemble du nycthémère. Seule la mesure ambulatoire de la pression artérielle (MAPA) donne un reflet fidèle de la PA sur 24 heures, l’automesure tensionnelle n’indiquant pas les événements survenus au cours de la nuit. Malgré les implications pratiques de ces considérations, la MAPA ne peut être considérée comme un examen systématique ou de routine, notamment en raison de son coût et les recommandations de la HAS se sont attachées à définir ses indications(2). En revanche, son utilisation se justifie pleinement dans les essais cliniques où elle est de plus en plus fréquente. Elle permet de recruter des populations homogènes de par leur profil tensionnel et de vérifier l’efficacité des traitements testés sur l’ensemble du nycthémère, en particulier lorsque ceux-ci sont administrés en une prise quotidienne unique. Bien que la pharmacocinétique de l’OLM et de l’AML soit de nature à obtenir une bonne couverture efficace sur 24 h, c’est ce qu’a cherché à confirmer l’étude AZTEC(6).   AZTEC : un contrôle de la PA sur l’ensemble du nycthémère Cette étude en ouvert, multicentrique et prospective a recruté 290 patients présentant une hypertension modérée à sévère qui ont reçu un placebo pendant 3 à 4 semaines. Au terme de cette première phase de l’essai, 185 d’entre eux, âgés en moyenne de 56,8 ans et répondant aux critères d’inclusion, ont été retenus pour participer à la phase de traitement actif qui s’est prolongée pendant 12 semaines. L’ensemble des patients a alors reçu 5 mg/j d’AML et l’efficacité du traitement a été évaluée toutes les trois semaines (S3, S6, S9 et S12) par la prise de la PA assise au cabinet médical. Lorsque cette mesure demeurait ≥ 120/80 mmHg, les patients recevaient l’association OLM/AML 20/5 mg, puis une titration croissante (40/5 mg, 40/10 mg) au cours des consultations suivantes si l’objectif thérapeutique n’était pas atteint. Le critère principal d’évaluation était l’évolution de la PAS des 24 h entre l’inclusion dans la phase de traitement actif et S12, raison pour laquelle une MAPA a été réalisée au terme de la phase placebo, puis à la fin de l’étude. Les critères secondaires comprenaient l’évolution de la PAD moyenne des 24 heures, de la PAS et la PAD au cours du jour (8 h-16 h) et de la nuit (0 h-6 h) et la proportion de patients ayant atteint certains objectifs thérapeutiques (< 130/80 mmHg, < 125/75 mmHg, < 120/80 mmHg). L’analyse en intention de traiter a pris en compte l’ensemble des patients entrés dans la phase de traitement actif et ayant eu au moins une prise d’AML 5 mg. Au terme de l’étude (S12), une réduction significative de la PA moyenne sur 24 h a été observée : -21,4 ± 0,8 mmHg (PAS) et -12,7 ± 0,5 mmHg (PAD) (p < 0,0001 par rapport à l’entrée dans la phase de traitement actif). Une proportion importante des patients a atteint les cibles thérapeutiques fixées : 70,9 % (< 130/80 mmHg), 48,3 % (< 125/75 mmHg) et 40,7 % (< 120/80 mmHg). Au terme de l’étude (titration jusqu’à OLM/AML 40/10 mmHg), le pourcentage cumulé de patient ayant atteint un objectif de PA < 140/90 mmHg était de 76,8 %. Cette baisse de la PA s’est maintenue tout au long du nycthémère comme l’a confirmé la MAPA sur 24 heures (figure). La baisse de la PA était effective pendant la journée, mais également la nuit (-18,5 ± 0,9 mmHg pour la PAS ; -10,9 ± 0,6 mmHg pour la PAD ; p < 0,0001). L’efficacité du traitement sur les patients « non dippers », définis ici comme ceux ayant une baisse de la PA < 10 % la nuit, a également été observée. Sur le plan de la tolérance, les effets indésirables attribuables au traitement les plus fréquents ont été les œdèmes périphériques (2,2 %). Outre l’efficacité antihypertensive sur 24 h, cette étude montre qu’une phase de titration croissante des doses de l’association OLM/AML permet d’obtenir une diminution supplémentaire des chiffres de la PA.   Figure. Evolution de la PA moyenne sur 24 heures entre l’inclusion dans la phase de traitement actif et le terme de l’étude. Une étude post hoc de ce travail a porté sur le sous-groupe de patients présentant une obésité (indice de masse corporelle ≥ 30 kg/m2) et/ou un diabète de type 2 (un diabète de type 1 étant un des critères d’exclusion)(7). Les résultats ont montré une efficacité de l’association OLM/AML chez les patients obèses versus les non-obèses ainsi que chez les diabétiques de type 2 sur la PA des 24 heures, et notamment la nuit. Toutefois, si la baisse de PA est obtenue dans des proportions identiques pour ces deux sous-groupes de l’étude AZTEC, seulement 26,1 % des patients diabétiques ont atteint les objectifs thérapeutiques recommandés < 130/80 mmHg au terme de la période de titration. Cette observation confirme la difficulté du contrôle de l’HTA des patients diabétiques qui peuvent nécessiter le recours à une trithérapie, notamment par adjonction d’hydrochlorothiazide. Au total, ces résultats confirment tout l’intérêt de l’association OLM/AML chez des populations de patients considérées traditionnellement comme difficiles à contrôler.