ESH - Les grands essais

HTA : des nouvelles données sur les essais cliniques     ONTARGET   Quel bénéfice chez le diabétique ? Redon (Espagne), pour les investigateurs de l’essai ONTARGET, a rapporté les effets du traitement par telmisartan 80 mg/j, ramipril 10 mg/j et leur combinaison, dans le sous-groupe de patients diabétiques de type 2. L’objectif de cette analyse post-hoc était de vérifier le bénéfice de l’abaissement de la PA à des niveaux plus bas chez les patients diabétiques. En effet, les recommandations actuelles suggèrent qu’il est nécessaire de réduire davantage la PA chez les diabétiques pour améliorer le profil de risque cardiovasculaire. Le risque de survenue d’événements coronariens par une réduction agressive de la PA reste possible. L’essai ONTARGET a montré une réduction similaire des événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires avec les trois traitements ajoutés aux traitements conventionnels chez les 9 603 participants diabétiques. Dans une analyse secondaire des trois bras combinés, les auteurs démontrent que le bénéfice d’une réduction supplémentaire de la PA systolique est essentiellement restreint aux AVC. Les événements cardiovasculaires totaux sont réduits de façon modeste, sans augmentation du risque d’infarctus du myocarde, sauf dans un sous-groupe ayant une PA initiale < 120 mmHg. Ainsi, les résultats chez les patients diabétiques suggèrent que la baisse de la PA systolique supplémentaire en dessous du seuil conventionnel 140 mmHg, est généralement non délétère et réduit l’incidence des AVC. Un effet sur l’HVG ? Verdecchia (Italie), pour les investigateurs des essais ONTARGET/TRANSCEND, a rapporté les effets du telmisartan contre placebo et ramipril sur l’hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) au cours des deux essais. Dans l’essai ONTARGET, des patients à haut risque cardiovasculaire, tolérant les IEC, ont reçu de façon aléatoire du ramipril 10 mg, du telmisartan 80 mg ou leur combinaison (n = 23 165). Dans l’essai TRANSCEND, les patients intolérants aux IEC ont reçu de façon aléatoire du telmisartan 80 mg ou un placebo (n = 5 443). L’HVG était définie sur l’électrocardiogramme, soit par la présence de signes de surcharge ventriculaire gauche, soit par un indice de Cornell élevé. La prévalence de l’HVG dans l’essai TRANSCEND à l’entrée était de 12,7 %. Elle a été réduite par le telmisartan à 9,9 %, après 5 ans d’essai, comparativement au placebo (12,8 %), ce qui représente une réduction de 21 % de la prévalence de l’HVG. Une HVG est apparue moins fréquemment dans le groupe telmisartan comparativement au placebo (réduction du risque 37 %). La présence d’une HVG électrique a augmenté le risque de survenue du critère primaire d’évaluation. Ainsi, 12 % des patients qui n’ont pas développé d’HVG pendant le suivi ont eu un événement primaire contre 19,3 % de ceux qui ont vu apparaître une HVG durant le suivi. Dans l’essai ONTARGET, la prévalence de l’HVG à l’entrée était de 12,4 %. À 5 ans, elle était de 9,7 % sous telmisartan et de 10,8 % sous ramipril (non significatif). L’HVG n’a pas été davantage réduite par la combinaison ramipril/telmisartan que par le ramipril seul. Quelle était la PA des patients ONTARGET en MAPA ? Mancia (Italie), pour les investigateurs de l’essai ONTARGET, a rapporté les effets du ramipril et du telmisartan ainsi que leur combinaison chez les patients ayant eu une MAPA au cours de l’essai ONTARGET ; 292 patients ont eu 3 MAPA (à l’inclusion, après 6 mois et à 2 ans). Les caractéristiques cliniques des patients des trois groupes étaient similaires. Les mesures ambulatoires dans ce sous-groupe de patients montrent que les chiffres tensionnels étaient beaucoup plus faibles que ceux mesurés en consultation, virtuellement normaux chez la totalité des patients et toujours inférieurs au seuil de diagnostic de l’HTA (c’est-à-dire < 135/85 mmHg pour la PA ambulatoire diurne). Ainsi, la PA était de 139/80 mmHg en mesure manuelle, alors qu’elle était de 129/76 mmHg en moyenne diurne de la PA et de 126/73 mmHg en mesure des 24 heures. La baisse de PA entre 6 mois et 24 mois a été moins marquée en MAPA qu’en mesure clinique. Le traitement par la combinaison ramipril/telmisartan a davantage abaissé la PA que chacune des monothérapies, aboutissant à une moyenne des 24 heures de PA ambulatoire constamment < 120/70 mmHg. Même si cette sous-étude n’inclut qu’une faible proportion des patients de l’essai ONTARGET (moins de 2 %), la majorité des patients n’avaient pas d’HTA à l’état de base. Certains avaient une PA basse à l’inclusion et n’ont peut-être pas bénéficié d’un abaissement supplémentaire de la PA, en particulier dans le groupe combinaison. Cette sous-étude apporte un éclairage nouveau sur les résultats de l’essai ONTARGET.   HYVET De nouvelles données concernant l'essai HYVET (the Hypertension in the Very Elderly Trial) ont été rapportées par Peters (Grande-Bretagne). Rappelons que HYVET est un essai multicentrique international randomisé en double aveugle contre placebo, qui a inclus 3 845 patients de plus de 80 ans ayant une HTA non compliquée avec une PAS > 160 mmHg. Cet essai a montré qu’un traitement antihypertenseur actif basé sur l'indapamide LP 1,5 mg ± associé au perindopril 2 à 4 mg/j réduit les événements cardiovasculaires dans une population de patients âgés de plus de 80 ans en relative bonne santé. Le bénéfice est apparu rapidement et le traitement utilisé n’a pas posé de problème de sécurité d’emploi. Peu d'épisodes d'insuffisance coronaire ont été rapportés, l'effet bénéfique principal portait sur la mortalité totale des accidents vasculaires cérébraux et l'insuffisance cardiaque. Impact pronostique du niveau tensionnel atteint sous traitement Peters (Grande-Bretagne) a évalué l’impact du niveau tensionnel atteint au cours de l’essai HYVET, sur la mortalité totale et cardiovasculaire. En effet, le niveau tensionnel atteint sous traitement est un meilleur prédicteur de la survenue des événements que le niveau tensionnel de base. Il persiste un doute quant à l’existence d’une courbe en J, en particulier sur les accidents coronariens. En effet, la perfusion coronaire a lieu pendant la diastole, une PA diastolique basse est associée à une augmentation de la rigidité artérielle et l’HTA est caractérisée par un déplacement de la courbe d’autorégulation cérébrale. Dans l’essai HYVET, les patients âgés avaient une moyenne de PA de 173/90 mmHg à l’entrée et de 153/83 mmHg à la fin de l’essai, tous les groupes confondus. La mortalité totale et la mortalité par accident vasculaire (IDM et AVC) ont été évaluées en fonction des quartiles de PA observés sous traitement à9 mois (< 140, 140-149, 150-159, > 160 mmHg). Il existait une courbe en J pour la mortalité totale en fonction du niveau de PA systolique sous traitement. Ainsi, lorsque la PA était < 140 mmHg, elle était associée à un surcroît de mortalité totale. En revanche, il n’y avait pas de courbe en J pour la mortalité par accident cardiovasculaire. La relation entre PA systolique sous traitement et mortalité cardiovasculaire était relativement plate entre les 3 premiers quartiles de PA. Le surcroît de mortalité observé dans le quartile < 140 mmHg est lié à une augmentation de la mortalité non cardiovasculaire. En fait, elle est le reflet de l’état général des patients, de leur fragilité et de la mortalité liée à une autre pathologie, en particulier cancéreuse. Valeur pronostique de l’hypotension artérielle Kett a étudié la valeur pronostique de l’hypotension orthostatique chez des patients très âgés inclus dans l’essai HYVET. La prévalence de l’hypotension orthostatique a été estimée à 17 % chez les sujets entre 65 et 74 ans et à 26 % au-delà de 85 ans. La présence d’une hypotension orthostatique augmente le risque de maladie coronaire, de mortalité et d’AVC. Dans l’essai HYVET, la définition de l’hypotension orthostatique était une baisse de 20 mmHg de la PA systolique et/ou de 10 mmHg de la PA diastolique après 3 minutes d’orthostatisme. Il faut néanmoins noter qu’un des critères d’exclusion de l’étude était la présence d’une baisse de la PA en position debout < 140 mmHg à l’inclusion. Parmi les 3 845 patients randomisés, 18,3 % (n = 321) avaient, néanmoins, une hypotension orthostatique à l’inclusion. Ceux ayant une hypotension orthostatique avaient une PA plus élevée, un index pondéral plus faible et une plus forte prévalence de maladies cardiovasculaires (15,3 % vs 11,4 %). Il n’y avait pas de différence en termes d’âge et de sexe. La présence d’une hypotension orthostatique a été associée à un surcroît de mortalité totale (HR 1,38 ; IC95% : 1,01-1,90 ; p = 0,046). Néanmoins, après ajustement sur l’âge, le sexe, la présence de maladies cardiovasculaires à l’inclusion et l’index pondéral, cet effet a perdu sa significativité. Une tendance non significative à un surcroît de risque a été observée sur la mortalité cardiovasculaire, l’insuffisance cardiaque et les AVC. Malgré l’exclusion des patients ayant une PA systolique en position debout < 140 mmHg, la présence d’une hypotension orthostatique à l’inclusion était prédictive d’une augmentation de la mortalité totale. Néanmoins, cette augmentation de mortalité peut uniquement refléter une fragilité sous-jacente.   Déterminants ECG de l’HVG Antikinen (Grande-Bretagne) a rapporté les déterminants ECG de l’HVG à l’inclusion dans l’essai HYVET. Sur 3 848 patients inclus, 3 047 ECG étaient disponibles pour l’analyse. La prévalence de l’HVG électrique était chez les hommes de 11 %, évalué par l’indice de Sokolow, de 4,1 % par l’indice du produit de Cornell, et de 9,1 % et 10 % chez les femmes, respectivement. La prévalence de l’HVG était significativement corrélée à l’âge, au sexe et à la PA systolique, et inversement corrélée à l’index pondéral et à la cholestérolémie. Ainsi, la prévalence de l’HVG électrique est comprise entre 4,1 et 11 % chez les hypertendus très âgés selon le critère utilisé. ACCOMPLISH   Une analyse selon la filtration glomérulaire De nouvelles données issues de l'essai ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events Through COMbination Therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension) ont été rapportées par Sarafidis. ACCOMPISH est un essai international randomisé en double aveugle, comparant deux stratégies thérapeutiques en association en première intention, le bénazépril 40 mg/j + l'amlodipine 10 mg/j et le bénazépril 40 mg/j + l'hydrochlorothiazide 25 mg/j. Il s'agissait de la première étude de morbi-mortalité comparant deux stratégies antihypertensives utilisant des combinaisons fixes en première intention chez des patients ayant une HTA associée à un haut risque cardiovasculaire. Cet essai était prévu pour durer 3 ans, mais une analyse intermédiaire réalisée en octobre 2007 a montré un bénéfice dans le bras bénazépril-amlodipine (20 % de réduction de survenue du critère principal d'évaluation malgré une différence de pression artérielle très faible entre les deux groupes). Sarafidis (pour les investigateurs de l’essai ACCOMPLISH) a rapporté les effets des deux associations antihypertensives en fonction du niveau de débit de filtration glomérulaire (DFG). Il s’agit d’une analyse a posteriori de l’essai, qui a comparé les patients ayant un DFG < et ≥ 60 ml/min /1,73 m2 ; 18 % des participants (2 077) avaient un DFG < 60 ml/min et 9 405 avaient un DFG ≥ 60 ml/min. Chez les patients ayant un DFG < 60 ml/min, il n’y a pas de différence significative entre l’association bénazépril/amlodipine et l’association bénazépril/ hydrochlorothiazide en termes de prévention du critère primaire d’évaluation (HR : 1,05 ; IC95% : 0,83-1,31), à l’exception des revascularisations coronaires qui ont été moins fréquentes dans le groupe bénazépril/hydrochlorothiazide. En re-vanche, chez les patients ayant un DFG ≥ 60 ml/min, le risque de survenue du critère primaire d’évaluation a été significativement plus faible dans le groupe bénazépril/amlodipine que dans le groupe bénazépril/hydrochlorothiazide (HR : 0,74 ; IC95% : 0,65-0,84). Ces résultats suggèrent donc que la combinaison bénazépril/amlodipine pourrait être plus bénéfique que la combinaison bénazépril /hydrochlorothiazide chez des patients hypertendus avec une fonction rénale préservée. Il s’agit néanmoins d’une analyse a posteriori qui nécessitera une confirmation par de nouvelles études prospectives.   TRANSCEND, une évaluation rénale Schmieder (Allemagne) pour les investigateurs de TRANSCEND, a rapporté les effets rénaux du telmisartan comparé au placebo dans l’essai TRANSCEND. Rappelons que les participants à haut risque cardiovasculaire mais intolérants à un IEC étaient randomisés pour recevoir du telmisartan à la dose de 80 mg/j (n = 2 954) ou un placebo (n = 2 972) en plus d’un traitement standard pour 56 mois. La fonction rénale était estimée par le DFG et l’excrétion urinaire d’albumine mesurée à l’inclusion puis à 2 et 5 ans. Le critère principal d’évaluation rénale était un critère composite de mortalité, de doublement de la créatininémie et de survenue d’une insuffisance rénale terminale (dialyse). Le critère rénal pur était constitué par le même critère sans la mortalité. A aussi été évaluée la variation de l’excrétion urinaire d’albumine au bout de 2 à 5 ans. Il n’y a pas eu de différence significative entre le telmisartan et le placebo, en termes de survenue du critère composite primaire (HR = 1,1 ; IC95% : 0,95-1,26). Le nombre d’événements est resté faible : 12,8 % dans le groupe placebo et 14 % dans le groupe telmisartan. Il n’y a pas eu d’effet bénéfique du telmisartan sur le critère secondaire d’évaluation (doublement de la créatininémie et insuffisance rénale terminale) mais le nombre d’événements était faible. Le HR était de 1,29 (IC95% : 0,87-1,89 ; p = 0,20), montrant une tendance à un effet négatif du telmisartan sur ce critère secondaire. L’effet du traitement était homogène chez le sous-groupe de patients hypertendus et diabétiques, et apparaissait hétérogène dans le sous-groupe de patients caractérisés par la présence ou l‘absence d’une microalbuminurie ou d’un DFG < 60 ml/min. En fait, l’effet rénal observé à l’encontre du telmisartan est lié à l’action hémodynamique du médicament, caractérisée par une baisse de la PA. Cet effet est responsable d’une baisse du DFG initial qui reste stable et qui est le reflet de la variation hémodynamique survenant dans les 6 premières semaines du traitement. L’excrétion urinaire a moins augmenté sous telmisartan que sous placebo au cours de l’essai (+ 28 % vs + 62 %, p < 0,001). Chez les patients ayant une microalbuminurie à l’inclusion (n = 559), la progression vers la macroalbuminurie n’est survenue que chez 28 pa-tients du groupe telmisartan contre 49 patients du groupe placebo 17,8 % (p = 0,018). Chez les patients à haut risque cardiovasculaire, les effets du telmisartan sur un critère composite primaire et secondaire rénal sont globalement similaires à ceux du placebo.   HOT   Aspirine et fonction rénale Jardine a rapporté les effets de l’aspirine chez les patients ayant un déclin de la fonction rénale au cours de l’étude HOT (Hypertension Optimal Treatment). L’étude HOT consistait à évaluer, au cours d’un essai factoriel, les effets de l’aspirine contre placebo, ainsi que trois stratégies thérapeutiques permettant d’obtenir trois niveaux d’abaissement de la PA diastolique (< 80, < 85, < 90 mmHg). L’étude a inclus 18 597 patients, dont 3 619 avaient un DFG < 60 ml/min. Le risque d’événements cardiovasculaires majeurs a été réduit de 66 % (IC95% : 33-83 %) chez les patients ayant un DFG de base < 45 ml/min, de 15 % (IC95 % : -17-+39 %) chez les patients ayant un DFG compris entre 45 et 59 ml/min et de 9 % (IC 95% : -9-+24 %) chez les patients ayant un DGF > 60 ml/ min. Le risque de décès en fonction des trois catégories a diminué de 49 %, 11 % et 0 %, respectivement. La différence était significative uniquement pour le sous-groupe de patients ayant un DFG < 45 ml/min. Le risque de saignement majeur, associé à la prise d’aspirine, était non significativement plus élevé chez les patients ayant un DFG abaissé (HR : 2,91 ; IC95 % : 0,92-9,27 pour le DFG < 45 ml/min). Ainsi, l’aspirine prévient 8 événements cardiovasculaires majeurs et 5 décès pour 100 pa-tients ayant un DFG < 45 ml/ min, alors qu’elle sera responsable de 3 saignements majeurs. Dans une population hypertendue, l’aspirine a davantage d’effets chez des patients ayant une insuffisance rénale que chez ceux qui ont une fonction rénale normale. Le risque d’accident hémorragique majeur est augmenté mais contrebalancé par les effets bénéfiques du traitement.   ALLAY Appelbaum (USA) a rapporté les résultats de l’essai ALLAY (Aliskiren in left ventricular hypertrophy) qui a randomisé 465 patients hypertendus en surpoids à recevoir de l’aliskiren 300 mg/j, du losartan 100 mg/j ou leur combinaison. L’objectif de cette étude était d’évaluer la réduction de la masse ventriculaire gauche par IRM. Les patients ont été traités pendant 36 semaines. Les résultats de l’essai global ont été rapportés en 2009 dans Circulation. Il n’y a pas eu de différence significative entre les effets de l’aliskiren et du losartan, et la combinaison n’a pas apporté de réduction supplémentaire de la masse ventriculaire gauche. Néanmoins, peu de patients avaient une véritable HVG au cours de cette étude. Les résultats actuels sont une analyse a posteriori dans le sous-groupe de patients qui n’avaient jamais reçu d’IEC ou d’ARAII (200 patients). Comparativement aux patients recevant préalablement des IEC ou des ARAII, les patients dits « naïfs » ont eu une réduction de la masse ventriculaire gauche sous aliskiren de (-7 ± 12,4 g/m2 versus -3 ± 10,1g/m2 , p < 0,001). Cette différence restait significative après ajustement sur la masse ventriculaire gauche et la pression systolique à l’inclusion. Ainsi, chez les patients hypertendus n’ayant jamais reçu d’inhibiteur du système rénine angiotensine, un inhibiteur de la rénine réduit de façon importante la masse ventriculaire gauche ; cette réduction est supérieure à celle observée chez des patients ayant reçu un traitement par IEC ou ARAII.