Les bêtabloquants ont-ils tous la même efficacité dans l'IC ?

Les bêtabloquants sont tous aussi efficaces dans l'IC J-Y Artigou, Paris L’effet bénéfique des bêtabloquants dans le traitement de l’IC était un effet de classe et les différences pharmacologiques entre les bêtabloquants ayant obtenu cette indication (carvédilol, bisoprolol, métoprolol et récemment nébivolol), en particulier celles concernant les propriétés vasodilatatrices, n’avaient pas de traduction clinique pertinente. Le rationnel médical de l’intérêt des bêtabloquants dans la prise en charge de l’IC chronique repose sur la physiopathologie de la maladie où l’on constate une modification de nombreux mécanismes neurohormonaux, principalement par activation des voies sympathiques et du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA). L’inhibition de ces deux axes constitue les bases du traitement actuel. Les bêtabloquants diminuent la cardiotoxicité des catécholamines et possèdent des effets antiischémiques et antiarythmiques. Parmi les quatre bêtabloquants ayant obtenu leur indication dans le traitement de l’IC, il existe des différences pharmacologiques portant notamment sur la cardiosélectivité et l’activité vasodilatatrice : - le bisoprolol et le métoprolol ont une activité bêtabloquante bêta-1 cardiosélective mais n’ont pas d’activité vasodilatatrice ; - le carvédilol, non cardiosélectif, possède une composante alpha-bloquante induisant une vasodilatation ; - le nébivolol (Nébilox®) est cardiosélectif et possède des propriétés vasodilatatrices modérées, médiées par une action libératrice du monoxyde d’azote (NO). Les résultats des études cliniques réalisées dans l’IC chronique avec les trois premiers bêtabloquants sont homogènes : - dans MERIT-HF (succinate de métoprolol ) : la mortalité de toutes causes est diminuée de 34 % vs placebo ( FEVG ≤ 40 % ) ; - dans CIBIS II (bisoprolol) : la mortalité de toutes causes diminue de 34 % vs placebo (FEVG ≤ 35 % ) ; - dans COPERNICUS (carvédilol) : la mortalité de toutes causes diminue de 35 % vs placebo (FEVG < 25 %). Cela illustre bien que ces bêtabloquants, malgré leurs propriétés pharmacologiques différentes, ont des effets bénéfiques similaires. Outre les diminutions significatives de la mortalité globale ou cardiovasculaire, les bêtabloquants ont également démontré, comparativement au placebo, une diminution significative de 40 % des morts subites, de 41 % des hospitalisations pour IC, ainsi qu’une augmentation de 29 % de la FEVG et de 32 % de la classe fonctionnelle NYHA. L’étude SENIORS, plus récente, conduite avec le nébivolol présentait des caractéristiques particulières : - l’âge des patients, insuffisants cardiaques chroniques documentés (antécédents d’IC dans l’année précédente ou FEVG ≤ 35 %), devait être ≥ 70 ans ; - le critère principal d’évaluation combinait la mortalité (toute cause) et l’hospitalisation pour cause cardiovasculaire (suivi moyen : 21 mois). La population incluse (2 128 patients) était âgée en moyenne de 76 ans. La plupart des patients appartenaient aux classes II et III de la NYHA. Le résultat a été une réduction significative du risque relatif de la mortalité ou des hospitalisations CV de 14 % dans le groupe nébivolol vs placebo (p = 0,039), après un suivi de 21 mois. Le bénéfice du traitement s’est manifesté dès le 6e mois. Il n’y a donc plus de débat sur l’intérêt des bêtabloquants dans la prise en charge de l’IC chronique. C’est d’ailleurs ce qui ressort des nouvelles recommandations européennes qui ont pris en considération les avancées récentes dans ce domaine. Les bêtabloquants vasodilatateurs ont une efficacité supérieure D. Herpin, Paris   Il faut surtout souligner les différences entre les résultats des études selon les propriétés pharmacologiques des bêtabloquants : - l’étude CAPRICORN (CArvedilol Post-infaRct survIval COntRol in left ventricular dysfunctioN) évaluait le carvédilol vs placebo dans le postinfarctus : la mortalité toute cause a été réduite de 23 % (p = 0,031) ; - la première grande étude conduite avec un bêtabloquant dans l’insuffisance cardiaque a été celle de l’US Carvedilol Heart Failure Programme. Cette étude a évalué les effets du carvédilol (vs placebo) chez 1 094 patients en IC chronique, classe II-IV de la NYHA : le risque de décès a été réduit de 65 % (p < 0,001) et celui d’hospitalisation pour cause cardiovasculaire de 27 % (p = 0,036) ; - l’étude BEST, évaluant les effets du bucindolol (non cardiosélectif, avec activité sympathomimétique intrinsèque) dans l’IC s’est avérée négative ; - l’étude COMET, comparait le carvédilol au tartrate de métoprolol chez 3 029 patients atteints d’une IC chronique systolique. Le carvédilol s’est révélé supérieur de 17 %, (p = 0,02) au tartrate de métoprolol sur le critère principal de réduction de la mortalité totale ; - l’étude CARMEN, a montré un effet freinateur des bêtabloquants sur le remodelage ventriculaire. Ainsi, à travers ces études, on a pu constater des effets non homogènes entre des molécules ayant des profils pharmacologiques différents. IC chronique : quelques données épidémiologiques et leurs conséquences Les bêtabloquants restent globalement sous-utilisés dans le traitement de l’IC chronique ; 37 % environ des insuffisants cardiaques reçoivent un bêtabloquant. En France, l’âge moyen de l’insuffisant cardiaque est de 76 ans. Or, les patients insuffisants cardiaques inclus dans les grandes études randomisées évaluant les bêtabloquants dans l’IC étaient en moyenne âgés de 63 ans. Par ailleurs, ces mêmes études ont surtout étudié l’IC par dysfonction systolique, le critère d’inclusion concernant la fonction VG étant le plus souvent une FE < 40 %, alors que l’on sait que la dysfonction diastolique prédomine chez le sujet âgé. C’était précisément un des intérêts de l’étude SENIORS que d’étudier en double insu l’effet thérapeutique d’un bêtabloquant dans une population âgée souffrant d’insuffisance cardiaque chronique, qu’elle soit systolique ou non. Ainsi, on se rapproche des conditions rencontrées habituellement dans la pratique courante. À l’inclusion dans l’étude, parmi les 1 067 patients qui ont reçu le nébivolol, 64 % avaient une diminution de la FEVG (≤ 35 %, et 36 % avaient une FEVG > 35 %). Le bénéfice sur le critère principal (réduction de 14 % du risque de décès ou d’hospitalisation pour une cause cardiovasculaire, p = 0,039) a été observé indépendamment de la FEVG initiale, de l’âge et du sexe du patient. La tolérance du traitement a été similaire à celle du placebo. À la question posée sur le degré de réduction du risque produit par le nébivolol, qui paraît inférieur à celui rapporté dans les grands essais précédents, il semble que l’effet du traitement a été similaire et constant pour les deux éléments constitutifs du critère principal, c’est-à-dire mortalité toute cause ou hospitalisation pour cause cardiovasculaire. Les résultats du sous-groupe de 104 patients de l’étude SENIORS ayant bénéficié d’une évaluation échocardiographique à J0 et 12 mois (43 patients avec une FE ≤ 35 %, 61 patients avec une FE > 35 %) ont été présentés. Chez les patients avec une FE < 35 %, le nébivolol a significativement réduit le volume télésystolique du VG (p < 0,0016) et augmenté la FE, qui est passée de 28 à 36 % (p < 0,008). En revanche, il n’y a pas eu d’amélioration significative de ces paramètres chez les patients dont la FE était > 35 % à l’inclusion (en moyenne, FE = 54,5 ± 8,9 %). En pratique Il y a un consensus sur l’intérêt d’utiliser les bêtabloquants dans la prise en charge de l’IC chronique, et en particulier du nébivolol chez les patients > 70 ans, quel que soit leur degré d’altération de la fonction ventriculaire gauche. D'après un symposium des laboratoires Negma-Lerads