Les nouveaux antidiabétiques

L’effet incrétine L’effet incrétine, c’est l’amplification de la sécrétion d’insuline qui survient, à glycémie comparable, lorsque le glucose a été apporté par voie orale plutôt que par voie veineuse. La réponse de la cellule bêta pancréatique à l’hyperglycémie ne dépend donc pas uniquement du niveau de la glycémie mais aussi d’autres facteurs appelés hormones incrétines. Ces hormones, appelées GLP-1 et GIP, sont sécrétées au niveau de l’intestin lors du passage des nutriments et jouent probablement un rôle essentiel dans la régulation de l’homéostasie glucidique, en particulier sur les niveaux des glycémies post-prandiales. Le GLP-1 est un peptide sécrété au niveau des cellules endocrines L de l’iléon distal. Certains neurones et d’autres cellules peuvent aussi sécréter le GLP-1. Le GIP est l’autre peptide : sécrété au niveau de l’iléon proximal dans les cellules K. En fait, il existe des cellules L et des cellules K tout le long du tube digestif. En période de jeûne, les concentrations plasmatiques de ces hormones sont très faibles, presque indosables. Quinze minutes après un repas, le taux d’hormones augmente pour atteindre un pic, 15 à 30 minutes après le repas pour le GIP et 30 à 45 minutes pour le GLP-1. Une fois sécrétées, ces deux hormones sont dégradées par une enzyme, la DPP-4. Cette enzyme était déjà connue car présente au niveau de certains lymphocytes T. Comme elle est ubiquitaire, la dégradation du GLP-1 et du GIP est quasi instantanée (la demi-vie du GLP-1 natif est de moins de 2 min) et le GLP-1 est clivé en une forme inactive. Une fois liées à leur récepteur, les deux hormones potentialisent la sécrétion gluco-dépendante d’insuline. Le GLP-1 et le GIP participent à part égale à l’augmentation de la sécrétion d’insuline en présence d’une hyperglycémie. In vitro et chez l’animal, le GLP-1 est capable d’exercer un effet trophique sur les cellule bêta, d’augmenter la différenciation à partir de cellules de l’épithélium ou des cellules ductales et de diminuer leur apoptose. In vivo, chez l’homme, ces propriétés n’ont pas encore été confirmées. Le GLP-1 exerce également un effet inhibiteur sur les cellules alpha du pancréas en entraînant une diminution de la sécrétion de glucagon. Le GLP-1 exerce des effets extrapancréatiques : diminution de la motilité gastro-intestinale, ralentissement de la vidange gastrique, diminution de la sensation de satiété (probablement via l’activation des récepteurs du GLP-1 au niveau cérébral). Mais il existe des récepteurs spécifiques pour le GLP-1 et le GIP au niveau d’un grand nombre de cellules comme les cardiomyocytes et certains neurones du SNC.   Les médicaments de la voie incrétine Dans le diabète de type 2, l’effet incrétine est diminué : la sécrétion post-prandiale de GLP-1 est abaissée et la sécrétion de GIP moins affectée mais la cellule bêta semble être moins sensible à son action. Au début des années 90, les premiers essais réalisés par perfusion en continu de GLP-1 (seule voie utilisable en raison de la destruction quasi instantanée du GLP-1 par l’enzyme DPP-4) avaient permis de normaliser l’insulinosécrétion chez des diabétiques de type 2. Des stratégies se sont ensuite mises en place pour développer de nouvelles molécules empruntant les propriétés du GLP-1 : les incrétinomimétiques sont des agonistes du récepteur du GLP-1 résistant à l’action de la DPP-4, et les inhibiteurs de la DPP-4 permettent de prolonger la demi-vie du GLP-1 natif. Les incrétino-mimétiques Actuellement, une seule molécule appartenant à cette classe est commercialisée : Byetta® (exénatide), mais d’autres molécules vont prochainement arriver Victoza® (liraglutide) et l’exénatide à longue durée d’action (exénatide LAR). Byetta® est commercialisé aux États-Unis depuis 2005 et en France depuis 2008. L’exénatide se lie au récepteur du GLP-1 au niveau de la cellule bêta entraînant une augmentation de l’insulinosécrétion et de la synthèse d’insuline sans être dégradé par la DPP-4 ; il est éliminé principalement par voie rénale. Son administration est réalisée par voie sous-cutanée en 2 injections par jour à la posologie de 10 mg x 2/j. L’efficacité de l’exénatide a été évaluée chez les patients diabétiques en association avec la metformine ou un sulfamide hypoglycémiant. Chez des pa-tients insuffisamment équilibrés sous monothérapie de metformine, l’exénatide permet au bout de 30 semaines de traitement d’abaisser l’HbA1c de 0,8 point et la glycémie à jeun de 0,10 g/l (par rapport au taux de base)(1). En association avec un sulfamide, les améliorations de l’HbA1c et des glycémies à jeun sont comparables(2). L’exénatide a également été évalué chez des patients en échec de bithérapie orale (metformine plus sulfamides) en alternative à l’insuline, avec des résultats comparables à l’insuline glargine (Lantus®) sur l’HbA1c (-1,1 %) ; mais alors que les patients sous insuline ont pris en moyenne 1,8 kg dans le groupe insuline, les patients sous exénatide ont perdu 2,3 kg ce qui fait une différence de plus de 4 kg entre les deux groupes !(3) En plus de l’effet sur la glycémie, la prescription d’exénatide est associée à une perte de poids (environ 2 à 3 kg) liée à une diminution de l’appétit. Les principaux effets secondaires sont les nausées et les vomissements (45 % des cas). Généralement, les nausées diminuent avec le temps et l’augmentation progressive de la posologie (5 µg x 2/jour pendant 1 mois avant de passer à la posologie optimale de 10 µg x 2) permet d’en diminuer la fréquence et l’importance. Parmi les autres effets secondaires, il a été signalé des poussées de pancréatite aiguë (rares et réversibles à l’arrêt du traitement) et la présence chez la plupart des patients d’anticorps anti-exénatide qui n’ont une action bloquante que dans 3 % des cas. En association avec la metformine, la fréquence des hypoglycémies modérées est faible (5 %) ; elle est plus élevée en association avec un sulfamide (14 à 36 %), c’est pourquoi il est conseillé de diminuer la posologie des SH de moitié au moment de la prescription de Byetta®. Il est recommandé d’injecter Byetta® un quart d’heure avant le repas et de ne jamais réaliser 2 injections à moins de 6 heures d’intervalle. Les effets de Byetta® sur le ralentissement de la vidange gastrique pourraient diminuer l’amplitude et les taux d’absorption de certains médicaments : les antibiotiques doivent être absorbés au moins 1 heure avant l’injection de Byetta®. Byetta® est actuellement remboursé en association avec la metformine et/ou un sulfamide hypoglycémiant lorsque l’équilibre glycémique n’est pas satisfaisant malgré la bithérapie. Le liraglutide (une seule injection par jour à la dose de 1,2 ou 1,8 mg) est un autre agoniste du récepteur du GLP-1, qui n’est pas encore commercialisé mais semble plus efficace que l’exénatide (baisse d’HbA1c de 1 à 1,4 %), tout en étant mieux toléré sur le plan digestif. L’exénatide à longue durée d’action constitue une autre voie d’avenir : injecté simplement une fois par semaine, il permet d’abaisser l’HbA1c de 1,9 % et de perdre 4 kg au bout de 30 semaines. Comparée à la sitagliptine et la pioglitazone, l’exénatide LAR permet d’obtenir une réduction d’HbA1c significativement plus importante que l’une et l’autre avec en plus une perte de poids de 2,7 kg à 26 semaines contre 0,9 kg avec la sitagliptine et une prise de poids de 3,2 kg avec la pioglitazone(4,5). Les inhibiteurs de la DPP-4 Ils prolongent la durée de vie des formes natives et actives du GLP-1 et du GIP en inhibant l’activité de l’enzyme DPP-4. Ils entraînent une multiplication par 2 ou 3 des taux du GLP-1 en période post-prandiale. La sitagliptine (Januvia® et Xelevia®) est la seule molécule actuellement commercialisée en France à la posologie de 100 mg en une prise par jour. Très prochainement, la vildagliptine (Galvus®) doit être commercialisée (50 mg x 2 /j). En association avec la metformine, la sitagliptine permet d’abaisser le taux d’HbA1c de 0,7 % et la glycémie à jeun d’environ 0,16 g/l. Cette amélioration de l’équilibre glycémique se fait à poids constant et sans épisode hypoglycémique, ce qui peut se révéler particulièrement intéressant chez les patients fragiles, âgés et/ou ayant une pathologie cardiaque. Les inhibiteurs de la DPP-4 n’ont pas d’effet sur la vidange gastrique et n’entraînent de ce fait aucun trouble digestif ; ils n’exercent pas non plus d’action centrale et n’ont pas de conséquences sur l’appétit. Ils peuvent être utilisés aussi en association avec un sulfamide hypoglycémiant (mais ils peuvent alors entraîner des hypoglycémies) ou une glitazone. En France, ils n’ont pas d’AMM en monothérapie mais sont remboursés en association avec la metformine ou un sulfamide. La sitagliptine est éliminée essentiellement par voie rénale ; sa posologie doit être diminuée (ce qui est difficile en France où une seule posologie à 100 mg est disponible contrairement aux États-Unis où il existe deux autres posologies a 25 et 50 mg) lorsque la clairance de la créatinine est < 50 ml/min ; elle n’est pas recommandée en présence d’une insuffisance rénale modérée ou sévère. La vildagliptine est contre-indiquée en présence d’une insuffisance rénale ou hépatique et lorsque les transaminases > 3N. En trithérapie metformine + SH + sitagliptine(6), la sitagliptine permet d’abaisser l’HbA1c après 24 semaines de traitement de 0,89 point, de baisser la glycémie à jeun de 0,20 g/l et la glycémie post-prandiale de 0,36 g/l par rapport au placebo. L’association à l’insuline(7) a aussi été testée. Au bout de 24 semaines, la vildagliptine permet de baisser l’HbA1c de 0,5 % et, contrairement à ce que l’on aurait pu attendre, cette amélioration de l’équilibre glycémique s’accompagne d’une diminution de 40 % de la fréquence des hypoglycémies.   Antidiabétiques oraux et risque cardiovasculaire La prescription de metformine est associée à une diminution du risque d’événement cardiovasculaire. Certains sulfamides hypoglycémiants exerçant leur action en fermant le canal potassique ATP-dépendant peuvent empêcher le préconditionnement ischémique. C’est le cas du glibenclamide (Daonil®) mais pas non du glimépiride (Amarel®) ni du gliclazide (Diamicron®). En ce qui concerne les glitazones, les résultats récents de l’étude RECORD(8), montrant une non-infériorité de l’association rosiglitazone–metformine ou rosiglitazone–sulfamide par rapport à l’association metformine–sulfamide, sont certes rassurants mais le petit nombre d’événements ne permet pas formellement de conclure à l’absence de sur-risque d’infarctus du myocarde ; l’étude PROactive avait été décevante avec la pioglitazone dans la mesure où le critère principal de jugement (combinant événements cardiovasculaires, décès et interventions de revascularisation) n’était pas significatif, le risque d’insuffisance cardiaque étant augmenté avec l’une ou l’autre de ces deux molécules. Il existe des arguments chez l’animal en faveur d’un rôle favorable du GLP-1 sur la fonction cardiaque et sur les cardiomyocytes. L’administration en aigu du GLP-1 diminuerait l’importance de la nécrose myocardique au décours d’une occlusion coronaire et améliorerait la fonction ventriculaire gauche chez la souris. Chez l’homme, une perfusion de GLP-1 réalisée dans les 72 heures suivant un idm chez des patients ayant une FEVG < 40 % a permis d’améliorer la fonction ventriculaire gauche, de diminuer la taille de l’infarctus et de raccourcir la durée d’hospitalisation. Mais il n’existe actuellement aucune donnée chez l’homme témoignant d’un effet protecteur à long terme des nouvelles molécules appartenant à la classe des incrétines : agonistes GLP-1 ou inhibiteurs de la DPP-4.   En pratique   Les nouveaux traitements du diabète, s’ils veulent supplanter les anciens, doivent pouvoir montrer qu’en plus de l’effet sur la glycémie, ils ont une parfaite tolérance, qu’ils permettent de maintenir l’équilibre glycémique au long cours et qu’ils apportent un bénéfice cardiovasculaire. Les agonistes du GLP-1 et les inhibiteurs de la DPP-4 doivent encore faire la preuve de leur innocuité chez l’homme et de leur action sur la cellule bêta. Ils ont incontestablement des atouts, en particulier un risque quasi inexistant d’hypoglycémie et une action sur le poids, neutre pour les inhibiteurs de la DPP-4 et favorable pour les agonistes du récepteur de la GLP-1.