L'HTA chez les sujets diabétiques : la néphroprotection au premier plan

Les études portant sur le pronostic CV global   Dans l’étude MICROHOPE (MIcroalbuminuria, Cardiovascular and Renal Outcomes in the Heart Outcomes Prevention Evaluation) qui analyse le sous-groupe de diabétiques de l’étude HOPE), les 3 577 patients diabétiques ayant un facteur de risque CV ont reçu du ramipril à la dose de 10 mg/j ou un placebo. Un peu plus de la moitié des patients étaient hypertendus. Ils ont été suivis pendant 4,5 ans. La différence de PA a été de 2,4/ 1 mmHg entre les deux groupes pendant l’étude. Le pronostic CV, la mortalité totale et les complications CV ont été réduits significativement. Dans le groupe ramipril, le critère principal de l’étude (infarctus, AVC ou décès CV) était réduit de 25 % (IC95 % : 12-36 %, p = 0,0004), l’incidence de l’infarctus de 22 % (IC : 6-36 %), des AVC de 33 % (IC : 10-50 %) et la protéinurie de 24 % (IC : 3-40 %). Dans l’étude DIABHYCAR (Diabetes, Hypertension, Micro-albuminuria, Cardiovascular Events and Ramipril), 4 912 hypertendus diabétiques de type 2 > 50 ans, microalbuminuriques ou protéinuriques, ont été randomisés (double aveugle) pour recevoir du ramipril à la dose de 1,25 mg/j ou un placebo. Les patients ont été suivis 3 à 6 ans. La différence de PA entre les deux groupes était en moyenne de 2,1/1,0 mmHg. À la fin de l’étude, il n’y avait aucune différence entre les deux groupes (mortalité totale, mortalité CV, infarctus fatals et non fatals, AVC, insuffisance rénale et insuffisance cardiaque). Contrairement à l’étude MICROHOPE, qui avait montré une différence concernant les événements CV, cette étude utilisant la même molécule est négative mais les posologies sont fort différentes dans MICROHOPE (10 mg/j le soir). Une étude récente réalisée dans un petit sous-groupe de l’étude HOPE (38 patients seulement) a évalué plus précisément l’effet du ramipril sur la PA en effectuant une MAPA sur 24 heures chez ces sujets. Elle a montré que la réduction de la PA nocturne était plus importante sous ramipril que sous placebo (delta : 10/4 mmHg). Il a été suggéré que cette différence de PA pourrait expliquer, au moins partiellement, les résultats positifs observés dans l’étude HOPE. La différence de résultats entre MICROHOPE et DIABHYCAR est peut-être aussi due à la dose de ramipril utilisée (10 vs 1,25 mg/j). Les études évaluant la relation entre la dose de bloqueurs du système rénine-angiotensine et la réduction de l’albuminurie indiquent que l’utilisation de doses élevées entraîne une réduction de l’albuminurie plus marquée que les doses faibles, bien que l’augmentation des doses ait des effets faibles ou nuls sur la PA. INVEST. L’analyse récente des 6 400 patients diabétiques inclus dans l’étude INVEST (INternational VErapamil Sr-Trandolapril study INternational VErapamil Sr-Trandolapril study), qui évaluait deux stratégies thérapeutiques chez des patients hypertendus coronariens, a suggéré que la baisse de la PA à un niveau très bas pouvait être associée à une augmentation du risque CV. L’incidence des événements CV était maximale chez les patients ayant une PAS > 180 mmHg ou PAD > 110 mmHg. Cette incidence était d’autant plus basse que la PAS et PAD étaient réduites ; les valeurs les plus basses étaient observées pour des chiffres de PA d’environ 120-130 mmHg pour la PAS et 80 à 90 mmHg pour la PAD. En revanche, cette incidence réaugmentait pour des valeurs plus basses de PAS et PAD, en particulier <110/60 mmHg. Cependant, la taille de l’échantillon était particulièrement faible. Dans l’étude LIFE, la différence de pronostic cardiovasculaire associée à des thérapeutiques différentes a été particulièrement marquée. La réduction du risque de décès CV, d’AVC ou d’infarctus était de 24 % dans le groupe losartan (vs groupe aténolol) chez les patients diabétiques. La mortalité de toutes causes confondues était réduite dans le groupe losartan (- 39 %). Le losartan réduisait en particulier le risque de mort subite (- 51 %).   Les études de néphroprotection chez les patients diabétiques   Environ 20 à 30 % des patients diabétiques développent une insuffisance rénale terminale. Il est essentiel de réduire cette complication. L’étude IRMA2 (IRbesartan in patients with type 2 diabetes and MicroAlbuminuria) effectuée chez 590 patients est venue apporter la confirmation, qu’à PA égale, l’augmentation des doses d’un ARAII (ici l’irbésartan) permet une réduction plus importante de l’albuminurie et une réduction de l’évolution vers la protéinurie avérée. Dans l’étude IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial), un traitement à base d’irbésartan (300 mg/j) a été comparé à un traitement à base d’amlodipine et à un groupe témoin recevant un placebo (en plus de traitements antihypertenseurs excluant IEC et ARAII). Le critère principal de l’étude était un critère combiné (décès, insuffisance rénale terminale ou transplantation, doublement de la créatininémie par rapport aux chiffres initiaux). Le doublement de la créatininémie est en fait un critère de bonne qualité car cet événement prédit de manière très sûre le passage à l’insuffisance rénale terminale dans les 5 ans ; il a été utilisé dans d’autres essais de néphroprotection. Il a été observé une réduction du critère principal de 20 % vs placebo et de 23 % vs amlodipine, malgré une différence de PA très faible entre les groupes (irbésartan vs placebo : - 4/3 mmHg ; irbésartan vs amlodpine - 1/0 mmHg). Le taux de doublement de la créatinine a été réduit de 33 % vs placebo et de 37 % vs amlodipine, et le taux d’insuffisance rénale terminale de 23 % comparativement aux deux autres groupes. Il n’y avait pas de différence en termes de protection CV entre le groupe irbésartan et les 2 autres groupes. L’irbésartan (vs placebo et vs amlodipine) a permis une meilleure protection contre l’insuffisance cardiaque ; cependant, les patients du groupe amlodipine ont eu moins souvent un infarctus du myocarde que ceux du groupe placebo au cours du suivi ; la tendance était la même vs les patients du groupe irbésartan. Il y avait également une tendance en faveur d’une réduction des AVC dans le groupe amlodipine vs les deux autres groupes.    Etude star   L’association trandolapril/vérapamil permet un meilleur contrôle glycémique On sait que les hypertendus sont plus à risque de développer un diabète. Cette étude (Study of Trandolapril-verapamil And Insulin Resistance) a comparé deux combinaisons antihypertensives chez des hypertendus présentant un syndrome métabolique. Le critère d’évaluation principal était la modification entre la valeur initiale et la valeur en fin d’étude de la glycémie, 2 heures après charge orale en glucose. Résultats Au total de 240 patients ont été randomisés pour recevoir soit l’association trandolapril/vérapamil, soit l’association losartan/hydrochlorothiazide. L’abaissement de la pression artérielle a été similaire dans les deux groupes. L’association trandolapril/vérapamil n’a pas modifié la tolérance au glucose à la différence de l’augmentation significative de la glycémie, 2 heures après charge orale, constatée avec l’association losartan/hydrochlorothiazide. À 12 semaines, on observe trois fois plus de patients répondant au critère de développement d’un diabète dans le groupe losartan/HCTZ que dans le groupe trandolapril/vérapamil. Ainsi, l’association trandolapril/vérapamil permet un contrôle tensionnel sans effets métaboliques délétères. L’étude STAR confirme le rôle diabétogène des thiazidiques chez les hypertendus à facteurs de risque multiples et ce, même si un ARAII leur est associé. L’association trandolapril/vérapamil apparaît supérieure quant au risque de diabète. J. CHAPSAL Dans l’étude RENAAL (Reduction of Endpoints in Non-insulin dependant diabetes mellitus with the Angiotensin II Antanonist Losartan), 1 513 patients ont été randomisés pour recevoir du losartan (50-100 mg/j) ou un placebo (en plus de traitements antihypertenseurs, mais pas d’IEC ou d’ARAII). Le suivi a été de 3,4 ans. Le critère principal de jugement a été le même que celui de IDNT. La PA a été de 140/74 mmHg dans le groupe losartan et 142/74 mmHg dans le groupe placebo. La réduction du critère principal a été de 16 % en faveur du groupe losartan, 25 % pour le risque de doublement de la créatinine, 28 % pour le risque d’insuffisance rénale terminale et 32 % d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Il n’y avait pas de différence pour les décès et les autres événements CV ; on notait une tendance à la baisse du risque d’infarctus du myocarde (28 %, p = 0,08). En 2003, une sous-analyse de l’étude RENAAL portant sur le risque d’insuffisance rénale et/ou de décès lié à la PA a été publiée. Elle a montré que le risque d’évolution défavorable (doublement de la créatininémie, dialyse ou décès), est dépendant du niveau de PA initiale et du niveau de PA pendant l’étude. Pour la PAS, l’augmentation du risque commençait pour des valeurs de PAS ≥ 140 mmHg et s’élevait parallèlement à l’augmentation de la PAS. Cependant, il n’y avait pas de surrisque pour les valeurs de PAS comprises entre 130 et 139 mmHg par rapport à une PAS < 130 mmHg. Pour la PAD, la valeur seuil était, quant à elle, de 90 mmHg. Dans l’étude BENEDICT (Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial), en double aveugle, 204 patients diabétiques de type 2 normoalbuminuriques ont été randomisés pour recevoir un IEC, le trandolapril (2 mg/j), et un inhibiteur calcique, le vérapamil (180 mg/j), un IEC seul (trandolapril (2 mg/j), le vérapamil seul (240 mg/j) ou un placebo (plan factoriel 2x2). L’objectif tensionnel était une PA < 120/80 mmHg. Le critère d’évaluation principal de l’étude était le développement d’une microalbuminurie. Au cours des 3,6 ans de suivi, une microalbuminurie est apparue chez 6,0 % des patients sous trandolapril, 11,9 % sous vérapamil (p = 0,01) ; aucune différence n’a été observée entre le groupe vérapamil et le groupe placebo. Dans l’étude DETAIL (Diabetics Exposed to Telmisartan and enalapril) en double aveugle, 250 patients diabétiques de type 2 hypertendus, dont l’albuminurie était comprise entre 11 et 999 µg/min, avec une créatininémie < 141 µmol/l ont été randomisés pour recevoir un IEC (énalapril, 20 mg/j) ou un ARA II (telmisartan, 80 mg/j). Le critère d’évaluation principal de l’étude était le débit de filtration glomérulaire (déterminé par la décroissance plasmatique du iohexol). Il s’agissait d’une étude d’équivalence (c’est-à-dire de non-infériorité), dont l’hypothèse était que la détérioration du débit de filtration glomérulaire dans le groupe telmisartan ne serait pas inférieure de plus de 10 ml/min à celle observée dans le groupe énalapril pendant les 5 ans de l’étude. La détérioration de la fonction rénale a été de 14,9 ml/min/1,73m2 dans le groupe énalapril et – 17,9 ml/min/1,73m2 dans le groupe telmisartan. Le telmisartan n’était donc pas significativement inférieur à l’énalapril dans cette étude. Cependant, les critères d’inclusion et le taux de détérioration de la fonction rénale indiquaient que le risque rénal était relativement faible chez les patients de cette étude. Malgré les résultats de cette étude, la comparaison de la néphroprotection apportées par les IEC et les sartans n’est pas simple à établir, car peu de comparaisons ont été effectuées dans le cadre d’essais thérapeutiques. Dans l’étude CALM (CAndesartan And Lisinopriol Microalbuminuria study) en double aveugle, 199 patients diabétiques de type 2 hypertendus et microalbuminuriques ont été randomisés pour recevoir un IEC (lisinopril 20 mg/j), un ARAII (candésartan 16 mg/j) ou les deux pendant 12 semaines après avoir été traités par lisinopril 20 mg/j ou candésartan 16 mg/j pendant 12 semaines (durée totale = 24 semaines). Leur PA initiale était 163/96 mmHg et leur rapport albumine/créatinine urinaire 5,9 à 6,6 mg/mmol. À l’issue des 24 semaines, la réduction de la PA était plus importante avec l’association IEC- ARAII (25,3/16,3 mmHg) qu’avec l’IEC seul (16,7/10,7 mmHg) et l’ARAII seul (14,1/10,4 mmHg). La réduction du rapport albumine/créatinine urinaire était plus prononcée dans le groupe IEC-ARAII que dans le groupe lisinopril (50 vs 39 %); la différence n’était pas significative pour la comparaison IEC-ARAII vs ARAII association (24 %). Cependant, il n’est pas exclu que des différences existent entre IEC (notamment à dose suffisante) et sartans en termes de néphroprotection ou de cardioprotection. L’étude STENO-2 a évalué les effets d’une intervention multifactorielle intensive comparée à une prise en charge conventionnelle sur le devenir rénal et cardiovasculaire de patients hypertendus diabétiques de type 2 microalbuminuriques. Parmi les mesures prises, la cible thérapeutique pour l’HTA était une valeur < 140/90 mmHg dans les années 1993-1999 (vs < 160/95) et < 130/80 mmHg dans les années 2000-2001 (vs < 135/85 mmHg). D’autres interventions avaient trait au contrôle glycémique, à la réduction du cholestérol et des triglycérides, à l’utilisation systématique ou non des IEC et à l’utilisation de l’aspirine. Les 160 patients inclus ont été suivis 7,8 ans. La réduction moyenne de la PA a été de 14/12 mmHg dans le groupe intensif vs 3/8 mmHg dans le groupe conventionnel. Toutes les complications microvasculaires et macrovasculaires ont été significativement réduites dans le groupe intensif.