Lipoprotéine Phospho-lipase A2 (Lp-PLA2) et évaluation du risque cardiovasculaire

Lp-PLA2 : inflammation vasculaire et athérosclérose La Lp-PLA2 est une phospholipase A2 Ca2+-indépendante de 50 kDa, synthétisée par les macrophages et les cellules spumeuses présents dans la plaque d’athérosclérose(1). L’augmentation de Lp-PLA2 est corrélée à l’instabilité de la plaque(2). Dans le sang, la Lp-PLA2 est transportée par les lipoprotéines de basse densité (LDL) fixée à la partie C-terminale de l’apoB-100. Lors de l’oxydation des LDL, la Lp-PLA2 est activée. Au niveau de l’intima, la Lp-PLA2 hydrolyse les phospholipides en position 2-sn et produit deux entités : de la lysophosphatidylcholine (Lyso-PC) et des acides gras (AG) libres oxydés. Les Lyso-PC ont une action pro-inflammatoire, stimulant notamment l’expression de molécules d’adhésion, la production de cytokines, entraînant le recrutement et l’adhésion des monocytes au niveau de l’endothélium. La dysfonction endothéliale favorise la pénétration des monocytes dans l’espace sous-endothélial qui, devenus macrophages, phagocytent les LDL oxydées pour former les cellules spumeuses, qui en s’agrégeant initient la strie lipidique à l’origine du développement de la plaque d’athérome (figure). Figure. Mode d’action de la Lp-PLA2 : un cercle délétère (Ox-PL : phospholipide oxydé ; Lyso-PC : lysophosphatidylcholine ; AG oxydés : acide gras oxydés ; Lp-PLA2* : Lp-PLA2 activée). Mesure de la Lp-PLA2 Le prélèvement de sang est conservé à 4°C puis centrifugé précocement (< 4 heures). Le dosage peut être fait immédiatement ou après conservation à -80°C. Le dosage de la Lp-PLA2 est effectué par mesure de la masse par un test immunoenzymatique ou un test en colorimétrie. Au sein du service de Biochimie Métabolique du groupe hospitalier Pitié Salpêtrière, le dosage de la masse de Lp-PLA2 a été mis au point avec un test en immunoturbidimétrie [Plac® turbidimetric immunoassay (TIA) (diaDexus Inc., CA)] adapté sur un automate Thermo Konelab 30i (Thermo Electron Corporation) et distribué en France par les Laboratoires Eurobio. Des valeurs usuelles ont été établies, au sein du service de Biochimie Métabolique, dans une population de 60 sujets sains indemnes de traitement [âge moyen 44,5 ± 17,4 ans (extrême : 20-59 ans); 52 % d’hommes]. La concentration moyenne est de 164,6 ± 42,2 mg/L (67-206) ; si les valeurs sont plus élevées chez l’homme (167,1 ± 41,2 mg/L) que chez les femmes (162,1 ± 43,7 mg/L), il n’existe pas de différence significative. L’interprétation de la concentration de Lp-PLA2 doit tenir compte en particulier des traitements. Par exemple, des études, réalisées sur de petites populations, montrent que la concentration de Lp-PLA2 baisse de 47 % chez les patients traités par statines et de 43 % lors d’un traitement par les fibrates, sans bénéfice additionnel lors de l’association de ces deux traitements(3). Lp-PLA2 et risque d’évènements vasculaires : coronaropathie et AVC Les résultats cliniques obtenus à partir d’études épidémiologiques récentes suggèrent que la concentration de Lp-PLA2 pourrait aider à identifier les patients à haut risque de maladies coronaires et d’évènements cardiaques majeurs. La Lp-PLA2 ne semble pas être un marqueur de la phase aiguë d’un évènement cardiovasculaire, mais un marqueur de risque indépendant des autres facteurs de risque CV classiques, de complications cardiovasculaires, aussi bien dans les études de prévention primaire que secondaire. Dans la méta-analyse de Garza et al.(4), sur 14 études prospectives représentant plus de 20 000 patients, la Lp-PLA2 apparaît comme un facteur de risque indépendant d’événement cardiovasculaire. Cette méta-analyse permet d’estimer un risque relatif (RR) de 1,51 (95 % IC, 1,30-1,75). De plus, le risque est d’autant plus élevé que la concentration de Lp-PLA2 est importante ; ainsi, pour le quartile le plus élevé, le RR est de 1,86 (95 % CI, 1,47-2,34). En prévention primaire, 2 études ont évalué la concentration de Lp-PLA2 en fonction du risque d’évènements coronaires après ajustement pour les facteurs de risque traditionnels et la CRP : l’étude WOSCOPS (West of Scotland coronary Prevention Study) a évalué une population de 1 740 hommes, d’âge moyen 57 ans, et dans l’étude MONICA (Monitoring Treds And Determinants in Cardiovascular Disease) la population incluait 934 hommes âgés de 45 à 64 ans(5,6). Les risques relatifs étaient respectivement de 1,8 (1,3-2,6) et de 1,21. De même, la Rotterdam study, a mis en évidence, chez des sujets âgés (âge moyen = 72 ans), que le risque de survenue d’évènements cardiovasculaires était d’autant plus grand que la concentration de Lp-PLA2 était élevée, avec un RR de 1,66, 1,80 et 1,89 respectivement pour les 2e, 3e et 4e quartiles en comparaison du 1er quartile de Lp-PLA2(7). Dans les études de prévention secondaire, il existe une bonne valeur prédictive de la Lp-PLA2 pour identifier les patients à haut risque de récidives d’évènements cardiovasculaires, que ce soit chez les coronariens stables (études PEACE)(8), après un syndrome coronaire aigu (PROVE-IT)(9), ou dans l’étude de Brilakis et al.(10) chez des coronariens ayant des lésions coronaires angiographiquement documentées. Les patients ayant fait un AVC sont également à haut risque de récidives. Actuellement, peu de marqueurs permettent d’estimer le risque d’évènements cardiovasculaires. Dans l’étude de Cuchiara et al.(11), contrairement à la CRP, la Lp-PLA2 est associée avec le risque d’AVC ou de décès à 90 jours ou l’identification de patients à haut risque cardiovasculaire nécessitant une prise en charge chirurgicale d’une sténose carotidienne. De même, avec un suivi de 6-8 ans, l’étude ARIC a montré, chez 194 patients ayant fait un AVC et 766 contrôles, que l’élévation de la concentration de Lp-PLA2 est associée au risque de survenue de l’AVC avec un RR de 1,97 (95 % IC : 1,16-3,33 ; p = 0,01)(12). Lp-PLA2 et insuffisance cardiaque Peu d’études ont évalué la Lp-PLA2 dans l’insuffisance cardiaque. Cependant, les résultats dans cette population sont encourageants. Ainsi, Van Vark et al.(13) ont étudié le risque de survenue d’une insuffisance cardiaque chez 1 820 sujets sains suivis durant 6,7 ans. Le RR était de 2,33 pour les valeurs élevées de Lp-PLA2. De même, deux études récentes ont également montré que la Lp-PLA2 est un marqueur de risque indépendant de survenue d’évènements cardiovasculaires, que ce soit chez des patients de plus de 65 ans inclus dans la Cardiovascular Health Study ou dans une population de patients ayant déjà fait un épisode de décompensation cardiaque, avec un HR de 1,44 et de 1,53 respectivement(14,15). Nous avons réalisé une étude prospective de patients hospitalisés en USIC pour prise en charge d’un choc cardiogénique compliquant une dysfonction ventriculaire gauche systolique sévère sans syndrome coronaire aigu(16). Avec un suivi de 30 mois, la Lp-PLA2 est un facteur prédictif de morbi-mortalité (récidive d’insuffisance cardiaque, arythmie et décès cardio-vasculaire), indépendant des autres facteurs de risque cardiovasculaire. Une récente méta-analyse de 32 études prospectives, comprenant 79 036 patients, a analysé le risque de survenue d’une coronaropathie, d’un accident vasculaire cérébral (AVC) et de la mortalité coronaire. La Lp-PLA2 est corrélée significativement avec le risque de coronaropathie [RR=1,11 (1,07-1,16)], d’AVC [RR = 1,14 (1,02-1,27)] et de mortalité [RR = 1,13 (1,05-1,22)](17). En pratique La Lp-PLA2 est un biomarqueur de l’inflammation vasculaire qui permet d’estimer le risque d’évènements cardiovasculaires tant en prévention primaire que secondaire que ce soit chez le coronarien, l’insuffisant cardiaque ou lors d’un AVC. La concentration usuelle de Lp-PLA2 est inférieure à 200 mg/L. Le risque de complications est d’autant plus grand que la concentration de Lp-PLA2 est élevée, avec un cut off estimé à 230 mg/L. La prise en charge doit être optimisée avec un renforcement des règles hygiéno-diététiques et la nécessité de traiter de façon plus agressive les dyslipidémies notamment avec l’emploi de statines.