Morbi-mortalité cardiovasculaire : HDL, le paramètre oublié

La révolution des statines Les statines, avec leur remarquable efficacité sur le LDL, ont révolutionné la prise en charge des dyslipidémies. La figure(1) présente un panorama des principales études d’intervention sous statines et illustre clairement le bénéfice obtenu par la baisse de plus en plus importante du LDL au fil des essais successifs, aussi bien en prévention primaire que secondaire, chez les non diabétiques comme chez les diabétiques. Figure. Effets de la réduction des taux de LDL sur le nombre d’évènements coronariens. Relation entre la baisse de LDL et le nombre d’évènements coronariens dans les principaux essais en prévention primaire et secondaire. P = groupe placebo, T= groupe traitement(1). En ciblant le LDL, les principales études randomisées utilisant une statine en monothérapie ont montré avec une grande cohérence une diminution significative du risque relatif d’évènement CV d’environ 25 % en moyenne(2). Néanmoins, malgré sa diminution importante, il persiste toujours un risque vasculaire, qu’on appelle le risque résiduel. Comment expliquer le risque résiduel ? Environ 50 à 70 % des évènements CV ne peuvent être évités y compris dans les études où le taux de LDL est inférieur à 1 g/l : dans l’étude TNT où la moyenne du LDL dans le groupe traité intensivement est de 0,77 g/l, le risque relatif d’évènements coronariens majeurs est réduit de 22 %(3) versus le groupe contrôle, ce qui reste insuffisant pour obtenir un risque absolu « nul ». Le risque résiduel peut être lié en pratique à trois situations : - la baisse optimale de LDL ne peut être obtenue chez certains patients malgré le traitement par statines (intolérance et/ou efficacité insuffisante), - la prise en charge des autres facteurs de risque tels que le tabagisme, l’HTA, le diabète est encore insuffisante, - il existe des perturbations d’autres lipoprotéines non ou insuffisamment traitées par les statines, en particulier un taux de HDL-cholestérol (HDL) abaissé et des triglycérides augmentés. Le HDL bas comme facteur de risque Depuis 10 ans, des avancées importantes ont permis d’améliorer notre compréhension du métabolisme des lipoprotéines, en particulier celui du HDL et l’on s’intéresse à nouveau à ce que Framingham en son temps avait déjà montré : l’impact important d’un HDL bas sur la morbi-mortalité CV. Depuis Framingham, de nombreuses études épidémiologiques ont montré une relation inverse entre l’incidence de l’insuffisance coronaire et la concentration du HDL. De plus, pour un même taux de LDL, le risque de maladie coronarienne est plus important chez les patients ayant un taux de HDL bas(4) et la relation entre risque CV et HDL bas est indépendante du taux de LDL. Ce lien est par ailleurs très puissant : en effet, le bénéfice d’une augmentation du HDL est comparativement beaucoup plus important que celui d’une diminution du même ordre des TG ou du LDL. Ainsi, une baisse de 0,1 g/l du LDL réduit le risque CV d’environ 10 % tandis qu’une réduction de 0,1 g/l du HDL l’augmente de 50 %. Il semble donc parfaitement pertinent de tenter d’augmenter le HDL dans le but d’abaisser significativement le risque CV(5). Une métaanalyse reprenant les résultats de 23 études(6), ce qui représente environ 83 000 pa-tients, soutient l’hypothèse selon laquelle la somme du pourcentage de diminution du LDL et du pourcentage d’augmentation du HDL apporte bien plus de bénéfices que chaque paramètre pris séparément. Ces résultats suggèrent que le nombre d’évènement CV est diminué d’environ 1 % pour chaque diminution de 1 % de LDL et pour chaque augmentation de 1 % de HDL. Ces effets sont statistiquement indépendants. Si cet algorithme simplifié s’avérait juste, une augmentation de 30 % du HDL associée à une diminution de 40 % du LDL résulterait en une diminution d’environ 70 % du risque CV. Quand le HDL est bas, le risque persiste malgré un LDL bas Une analyse post-hoc de l’étude TNT(7) apporte une information importante : le traitement intensif du LDL, même lorsqu’il permet d’obtenir un taux extrêmement bas (inférieur à 0,70 g/l), ne suffit pas à éliminer le risque CV associé au HDL bas. Parmi 2 661 patients dont le LDL était inférieur à 0,70 g/l, en analyse multivariée, ceux dont le HDL était supérieur ou égal à 0,55 g/l avaient moins de risque d’évènement CV par rapport à ceux dont le HDL était inférieur à 0,37 g/l (hazard ratio : 0,61 ; intervalle de confiance à 95 %, 0,38 à 0,97). Peut-on et comment traiter un HDL bas ? Les molécules actuellement disponibles ayant une efficacité sur le taux de HDL sont la niacine, les fibrates et les statines, avec un résultat variable. La niacine est la plus efficace en augmentant de 10 à 30 % le HDL avec aussi un effet sur la qualité des particules, tandis que les statines l’augmentent de 3 à 12 % et les fibrates de 5 à 25 % selon la dose(8). On sait par ailleurs que sous traitement hypolipémiant, les objectifs de HDL ne sont atteints aujourd’hui que dans un cas sur deux(9). La nécessité du développement de nouvelles molécules efficaces ciblant le métabolisme du HDL est donc d’actualité : inhibition de la CETP, variants de la niacine, ApoA1 Milano, agonistes des PPAR alpha et gamma… En sachant que la prise en charge sera complexe du fait de l’hétérogénéité du HDL d’une part, et de l’absence de consensus sur les objectifs à atteindre d’autre part. Vers un consensus Pour aller au-delà de la prise en charge du LDL dans la prévention CV, il devient maintenant nécessaire de prendre en compte les autres paramètres lipidiques et en particulier le HDL. Des études d’intervention avec de nouvelles molécules ciblant le métabolisme du HDL deviennent donc nécessaires.