Prise en charge de l'hypertension artérielle chez le patient en insuffisance rénale chronique

Rappel historique La primauté de l’origine rénale de l’hypertension artérielle est non seulement statistique — il s’agit de la plus fréquente des hypertensions « secondaires » — mais aussi historique. Ainsi, en 1837, Richard Bright suggérait, sur la base de données autopsiques, qu’un « pouls dur », le substitut d’une tension élevée, pouvait expliquer l’association d’un cœur « élargi » et d’un rein « contracté ». Cent ans plus tard, Harry Goldblatt mettait au point le premier modèle expérimental reproductible d’hypertension en montrant que le rétrécissement d’une artère rénale, ou des deux, provoque une hypertension artérielle persistante ; jeune interne, il avait été marqué par la prise en charge d’une jeune femme restée normotendue après être devenue anéphrique à la suite de l’ablation malencontreuse d’un rein en fer à cheval, et en avait déduit « pas de rein, pas d’HTA ». Dans l’intervalle entre ces deux dates, deux pistes mécanistiques avaient été ouvertes au tournant du siècle par le Suédois Robert Tigersted – qui avait isolé dans un extrait de rein une substance à effet vasoconstricteur, baptisée rénine – et par le Français Léo Ambard – qui avait montré le rôle du sel dans l’élévation de pression artérielle. L’éventualité d’une revascularisation « curative » de l’élévation tensionnelle, voire de l’altération fonctionnelle rénale, a fait de la maladie rénovasculaire un paradigme dominant de l’hypertension artérielle rénale. Mais, en l’absence de possibilité de revascularisation, la prise en charge de l’hypertension des néphropathies vasculaires est pratiquement identique à celle des néphropathies parenchymateuses, qu’elles soient glomérulaires, tubulo-interstitielles ou kystiques. Par ailleurs, le cadre des néphropathies vasculaires déborde celui de la sténose des artères rénales, et inclut notamment la néphroangiosclérose « bénigne », qui tend à être interprétée moins comme une lésion d’organe cible que comme une atteinte primitive, associée inconstamment à une hypertension. Objectif de la prise en charge : réduire les risques rénal et cardiovasculaire   Protéger le rein victime de l’hypertension artérielle L’hypertension est un déterminant majeur de la progression d’une néphropathie vers l’insuffisance rénale chronique. Plusieurs études de suivi de cohortes, sélectionnées ou issues de la population générale, montrent que le niveau de pression artérielle est un prédicteur de la survenue ultérieure d’une insuffisance rénale. Plus important encore, en cas de maladie rénale avérée, le traitement antihypertenseur est, en dehors d’un traitement éventuellement spécifique (immunosuppresseur par exemple), le principal moyen de ralentir la progression d’une détérioration fonctionnelle. Il y a plus de dix ans, l’étude MDRD comparait l’impact de deux niveaux de pression artérielle sur l’évolution de différentes néphropathies parenchymateuses. Le maintien d’une pression artérielle moyenne à moins de 92 mmHg (c’est-à-dire aux alentours de 125/75 mmHg) réduisait significativement la vitesse de dégradation fonctionnelle par rapport à un niveau moins abaissé (pression moyenne < 107 mmHg, c’est-à-dire aux alentours de 140/90 mmHg), du moins dans le sous-groupe des patients avec protéinurie significative (> 1g/24 h). Une réduction de l’incidence d’insuffisance rénale terminale n’était notée qu’après extension du suivi de 2,2 ans à 6,2 ans. La valeur de ces cibles a été en partie confirmée par les études ultérieures menées chez des sujets afro-américains avec néphroangiosclérose (AASK), européens avec néphropathie protéinurique non diabétique (REIN-2), et surtout diabétiques de tous types (voir plus loin). Le degré de protéinurie est un prédicteur du risque de survenue d’une insuffisance rénale dans la population générale et un marqueur d’évolutivité chez les patients ayant une maladie rénale avérée. À l’inverse, la réduction de protéinurie obtenue par le traitement antihypertenseur – et ce, dès l’instauration de ce traitement – est corrélée avec le ralentissement à terme de la dégradation de fonction. Le degré d’excrétion urinaire d’albumine est donc à la fois un moyen de dépistage et de surveillance des néphropathies potentiellement évolutives.   Objectifs thérapeutiques en cas de maladie rénale - pression artérielle systolique :130 mmHg - protéinurie mesurée sur une collection de 24 heures : 0,5 g/24h sinon sur une miction : - pour les femmes : 50 mg/mmol de créatinine (0,4 g/g de créatinine) - pour les hommes : 35 mg/mmol de créatinine (0,3 g/g de créatinine)   Réduire le risque cardiovasculaire du patient insuffisant rénal Il est notoire, en milieu néphrologique, que la survenue d’un accident cardiovasculaire est la première cause de mortalité des patients parvenus au stade ultime de l’insuffisance rénale. Une analyse post hoc des données de ALLHAT montre aussi que, pour un sujet à fonction rénale franchement altérée, mais non dialysé, le risque de souffrir d’un événement coronarien est supérieur à celui de progresser vers l’insuffisance rénale terminale. De fait, il a été montré ces dernières années qu’une réduction, même modérée, de la filtration glomérulaire et une augmentation, même modeste, de l’excrétion urinaire d’albumine sont des facteurs de risque cardiovasculaire indépendants des facteurs majeurs (âge, élévation de la pression artérielle, de la cholestérolémie, de la glycémie, etc.). Une analyse systématique suggère que le risque cardiovasculaire est progressivement majoré pour des valeurs de clairance calculée à partir de la créatininémie < 75 ml/min. Les mécanismes de ce surcroît de risque ne sont pas parfaitement compris. La simple agrégation des facteurs de risque « traditionnels » amène souvent à classer le malade en insuffisance rénale dans une catégorie à haut risque cardiovasculaire, et le poids de ces facteurs semble suffire pour expliquer l’essentiel du risque. Il est aussi possible que l’impact de certains facteurs de risque (HDL-cholestérol, anémie, etc.) soit amplifié avec le degré d’insuffisance rénale, et éventuellement qu’il existe des facteurs « nouveaux », plus spécifiques de la maladie rénale. S’il est admis que le vieillissement « normal » est associé à une baisse du débit de filtration glomérulaire (de 0,5 à 1 ml/min/an à partir de 40 ans), il semble que le tabagisme, les dyslipidémies, l’intolérance au glucose, l’obésité – c’est-à-dire les principaux facteurs de risque cardiovasculaire – puissent accélérer ce déclin, et représentent des facteurs de risque vis-à-vis de la survenue d’une insuffisance rénale. Dans un contexte de maladie rénale, l’enjeu de la prise en charge de l’hypertension artérielle est donc à la fois de ralentir l’évolution vers le stade ultime de l’insuffisance rénale et de réduire un risque cardiovasculaire global qui s’avère majeur.   Le contrôle du capital sodé Au stade ultime de l’insuffisance rénale chronique, quand la suppléance devient nécessaire, plus de quatre patients sur cinq sont hypertendus. Et l’hypertension artérielle est considérée comme « volodépendante », par opposition à « rénine-dépendante », chez plus de quatre patients sur cinq. L’expérience des premiers patients traités par dialyse chronique, tous hypertendus, a montré il y a 45 ans que la mise en route d’une ultrafiltration associée à une restriction sodée permet d’interrompre le traitement antihypertenseur trois fois sur quatre. Chez ces patients, la diminution de la pression artérielle est liée à l’obtention et au maintien d’un juste poids, considéré comme le témoin d’un état d’équilibre du capital sodé de l’organisme. L’obtention de ce « poids sec » précède habituellement la réduction de la pression artérielle de plusieurs semaines, un délai qui suggère qu’il n’y a pas de relation simple et directe entre volémie et pression artérielle. L’expérience montre que le maintien d’un temps de dialyse suffisant et la maîtrise des apports sodés (et hydriques, généralement parallèles) sont une condition nécessaire à la normalisation de la tension artérielle. De plus, la survie sans accident cardiovasculaire des patients traités de la sorte est bien supérieure à celle des patients dialysés dans des centres moins exigeants. À un stade moins avancé d’insuffisance rénale, une néphropathie vasculaire ou glomérulaire (notamment diabétique) est plus souvent associée à une hypertension qu’une néphropathie tubulaire ou interstitielle, même kystique. Mais en dehors de la maladie rénovasculaire, la pression artérielle s’avère particulièrement « sensible au sodium ». De fait, toute réduction de la masse fonctionnelle rénale est associée à une modification de la pente liant la variation de pression artérielle et la variation de balance sodée : la pression tend à augmenter et diminuer parallèlement à l’apport en sodium. Une restriction sodée conséquente, ou plus communément l’administration de diurétiques associée à une limitation relative des apports sodés, permet ainsi d’abaisser la pression. À l’inverse, un excès d’apport sodé atténue ou annule l’effet de la plupart des médicaments antihypertenseurs – et en particulier celui des inhibiteurs du système rénine – en termes de pression artérielle aussi bien que de protéinurie. Il est actuellement recommandé un apport sodé < 100 mmol sodium, soit environ 6 g chlorure de sodium. Les diurétiques thiazidiques sont utilisables lorsque les valeurs de clairance de la créatinine sont entre 90 et 60 ml/min, avec une efficacité aléatoire pour des valeurs entre 60 et 30 ml/min. Les diurétiques de l’anse restent utilisables jusqu’aux valeurs les plus basses de filtration glomérulaire, à condition d’adapter (à la hausse) les posologies. Il est important de noter qu’un excès d’apport sodé majore l’impact de la pression artérielle sur les organes cibles de l’hypertension artérielle, et notamment le rein, et qu’il augmente la vitesse de dégradation de la fonction rénale, indépendamment de toute modification de la pression artérielle. Plusieurs études expérimentales montrent que la restriction de l’apport sodé réduit les lésions vasculaires inflammatoires et rénales dans les modèles d’excès d’angiotensine ou aldostérone. Bien qu’il n’est pas été réalisé d’essai contrôlé chez l’homme, des données cliniques indirectes vont dans le même sens. Les inhibiteurs du système rénine-angiotensine Il arrive que la restriction sodée s’accompagne d’une baisse mineure ou négligeable, voire d’une augmentation, de la pression artérielle. Cela correspond à une activation du système rénine-angiotensine, comme le démontre l’administration d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine. De façon générale, il existe habituellement, en cas d’insuffisance rénale, une relation inappropriée entre le capital sodé (c’est-à-dire le volume extracellulaire) et le degré d’activation du système rénine-angiotensine, « démasquée » par la déplétion sodée. L’apparition d’inhibiteurs maniables du système rénine-angiotensine a suscité depuis plus de 20 ans un nombre considérable de travaux expérimentaux, démontrant entre autres que la réduction de la masse fonctionnelle rénale induit un ensemble de processus maladaptatifs et une progression inexorable, auto-entretenue, de la détérioration fonctionnelle rénale (hypertension glomérulaire, hypertrophie compensatrice, etc.), et que la normalisation de la pression artérielle obtenue par une stratégie basée sur un inhibiteur du système rénine-angiotensine permettait de ralentir et parfois d’interrompre cette détérioration. De nombreux essais cliniques ont été conduits dans la néphropathie diabétique, car c’est la plus fréquente des causes d’insuffisance rénale terminale et la vitesse de déterioration en est habituellement importante. Il a d’abord été montré qu’un traitement comportant du captopril réduit de moitié l’évolution vers l’insuffisance rénale terminale ou le doublement de la créatininémie chez des diabétiques de type 1, par comparaison avec un traitement antihypertenseur dit « conventionnel ». Plus tard, le bénéfice du losartan et de l’irbesartan comparativement au traitement « conventionnel » a été établi dans la néphropathie du diabète de type 2. Plusieurs autres essais contrôlés ont complété la démonstration du rôle du blocage du sytème rénine-angiotensine dans les néphropathies non diabétiques et aux divers stades de déterioration de la fonction rénale. Malgré l’existence de différences potentielles en termes pharmacologiques et physiopathologiques, il est à peu près admis que l’inhibition de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et l’antagonisme des récepteurs de type 1 de l’angiotensine II ont une efficacité équivalente en termes de ralentissement de la progression de l’insuffisance rénale. Il persiste une certaine controverse en ce qui concerne, d’une part, leur capacité à ralentir la vitesse de progression de la maladie rénale au-delà de leur effet antihypertenseur et, d’autre part, leur capacités respectives à prévenir la survenue d’événements cardiovasculaires. De plus, en termes de « protection rénale », le bénéfice spécifique de l’inhibition du système rénine comparativement aux autres modalités de traitement antihypertenseur semble essentiellement limité aux sujets avec protéinurie marquée. L’effet antiprotéinurique du blocage du système rénine-angiotensine est atténué, voire aboli, quand l’apport sodé alimentaire est augmenté. À l’inverse, il est potentialisé par la restriction de l’apport sodé et la négativation de la balance sodée par administration de diurétique. Lorsque la protéinurie résiste à la combinaison d’un blocage du système rénine-angiotensine et d’un diurétique à doses efficaces, il a été proposé d’instaurer un double blocage du système rénine-angiotensine. Il a aussi été suggéré que l’inhibition de ce système pouvait être associée à un « échappement » de l’aldostérone (c’est-à-dire une atténuation de la suppression initiale des taux d’aldostérone), parallèlement à une moindre efficacité du traitement sur la protéinurie, et à une plus grande évolutivité de la détérioration fonctionnelle rénale. Il y a peut-être là une indication à essayer la combinaison d’un blocage du système rénine-angiotensine et d’une antagonisation de l’aldostérone. Mais deux difficultés peuvent survenir. Une réduction du débit de filtration glomérulaire est souvent induite par l’instauration du traitement antihypertenseur et la baisse initiale de la pression artérielle. Cette réduction précoce doit être acceptée (son amplitude est d’ailleurs inversement corrélée au ralentissement ultérieur de la dégration fonctionnelle rénale), sauf au-delà d’une augmentation de 30 % de la créatininémie au cours du premier mois de traitement. L’altération de fonction est toujours réversible à l’arrêt du traitement inhibiteur du système rénine-angiotensine et/ou après correction d’une déplétion sodée excessive. Une maladie rénovasculaire doit être recherchée, notamment si la dégradation de fonction est survenue en l’absence d’une baisse significative de la pression artérielle. Le deuxième écueil du traitement résulte du risque d’hyperkaliémie, potentiellement mortel. Il faut s’assurer d’une bonne compréhension de ce risque par le patient en insuffisance rénale modérée à sévère, et prévenir toute association médicamenteuse délétère (supplément potassique, antagoniste de l’aldostérone, anti-inflammatoire non stéroïdien, etc.).   Les autres antihypertenseurs Plusieurs études ont suggéré que le système adrénergique est activé de façon inappropriée dans l’insuffisance rénale et qu’il était justifié de l’inhiber. L’effet des antagonistes calciques est plus équivoque, puisqu’à réduction identique de pression artérielle, la plupart des dihydropyridines ont un effet antiprotéinurique moindre que les autres antihypertenseurs. Il a été proposé qu’elles aient un effet délétère sur l’autorégulation rénale, une vasodilatation afférente (préglomérulaire) permettant la transmission de l’hypertension systémique vers le glomérule. Leur emploi chez le sujet insuffisant rénal est cependant rendu fréquent par la nécessité d’associer plusieurs médicaments pour obtenir une baisse de la pression artérielle, notamment systolique.   Conclusion   Le poids individuel et collectif de l’insuffisance rénale chronique au stade terminal, et l’absence habituelle de symptômes de la maladie rénale chronique au stade initial rendent impératifs la recherche d’une anomalie rénale devant toute hypertension artérielle, dont elle peut être la seule manifestation. Il convient en pratique d’identifier les sujets les plus à risque de progression, en mesurant la protéinurie et en retraçant l’évolution des chiffres de la clairance de créatinine. Il faut avoir à l’esprit les limites de cette évaluation : la clairance est habituellement estimée par l’intermédiaire d’une formule (Cockroft et Gault), trop sensible au poids (qui la majore) et à l’âge (qui la diminue). De plus, le dosage de la créatininémie diffère sensiblement entre les laboratoires qui utilisent toujours une technique colorimétrique et ceux qui utilisent déjà une technique enzymatique (donnant des valeurs inférieures). L’éventualité d’une maladie rénovasculaire doit être évoquée, dans la mesure où ce sont les cas pour lesquels la fonction rénale se détériore significativement avec le temps qui risquent de bénéficier d’une revascularisation en termes de « protection rénale ». En toutes circonstances, un strict contrôle des chiffres tensionnels et une réduction des valeurs de la protéinurie sont nécessaires à l’obtention d’une telle protection. Quand bien même aucune étude contrôlée de durée adéquate n’a démontré leur bénéfice sur la fonction rénale, plusieurs arguments expérimentaux et cliniques indirects plaident en faveur d’un arrêt du tabagisme, d’une réduction du poids et du tour de taille chez l’obèse, du traitement d’une dyslipidémie, de la prescription d’un antiagrégant plaquettaire. Ces mesures sont par ailleurs nécessaires pour réduire le risque cardiovasculaire, fréquemment très élevé chez le sujet insuffisant rénal chronique.