Les bénéfices du ballon actif dans la cardiologie interventionnelle

Le ballon pharmacologiquement actif est un nouveau dispositif innovant à élution médicamenteuse qui permettra peut-être de réduire les effets adverses du stent actif. Le principe du ballon de dilatation coronaire actif SeQuent® Please, développé par la société allemande B-Braun, est simple, consistant en l’infusion intimale d’un antimitotique bien connu, le paclitaxel.  Contrairement au stent actif, le ballon actif libère presque toute sa dose de paclitaxel en moins de 24 heures alors que le stent actif à libération de paclitaxel, le Taxus®, n’élue que 15 à 20 % de sa charge médicamenteuse, le reste demeurant ad vitam dans son revêtement polymérique. Néanmoins, cette libération rapide du paclitaxel et sa délivrance one shot aux cibles cellulaires musculaires lisses paraît très efficace.  En effet, plusieurs travaux réalisés chez l’animal par B. Scheller, U. Speck et al.(1-3) ont retrouvé une réduction significative de la prolifération musculaire lisse intimale de la paroi artérielle avec pour conséquence un gain positif sur la perte tardive.  Le dispositif  Cependant, le paclitaxel malgré ses propriétés lipophiliques ne pouvait pas être libéré seul, efficacement dans la paroi artérielle pendant l’inflation du ballonnet. L’idée de génie de nos deux collègues d’outre-Rhin sus-cités est d’avoir ajouté un produit de contraste, l’iopromide, qui va conférer au nouveau complexe matriciel formé (iopromide-paclitaxel) une très haute solubilité permettant cette libération one shot arrosant d’antimitotique les cellules cibles de la prolifération. La technologie ainsi créée par une coopération entre notre confrère cardiologue, B. Scheller, et un radiologue, U. Speck (travaillant sur les produits de contraste), a débouché sur l’établissement d’un brevet le Paccocath® (combinaison paclitaxel et iopromide).  L’efficacité et la relation entre la dose et la réponse cellulaire de cette matrice Paccocath® a été validée la première fois en 2003(1). Le ballon actif SeQuent® Please associe donc la technologie Paccocath® au ballon SeQuent®. La surface de ce ballon actif est blanche, ce qui la distingue du ballon nu(4) (figure 1).    Figure 1. SeQuent® (ballon nu) et SeQuent® Please avec la technologie Paccocath®. Évidences cliniques L’efficacité de ce dispositif a dans un premier temps été évaluée dans trois indications particulières : la resténose intrastent, les vaisseaux de petit diamètre et les lésions de bifurcation. La resténose intrastent Aujourd’hui le gold standard admis dans le traitement de resténose intrastent non actif consiste en l’implantation d’une deuxième couche de stent actif(5). Il n’y a pas de traitement validé en cas de resténose intrastent actif.  Deux études randomisées ont montré la supériorité du ballon actif par rapport au ballon nu dans la resténose intrastent non actif(6,7). Dans ces deux essais, PACCOCATH I et II, la perte tardive intrastent était en moyenne de 0,14 ± 0,46 mm à 6 mois et les événements cliniques du suivi à 24 mois après le traitement étaient significativement plus favorables dans le groupe des resténoses traitées par ballon actif par rapport au traitement par ballon nu (figure 2).    Figure 2. Analyse des événements cliniques dans PACCOCATH I et II (décès, IM, thrombose, TLR, AVC). D’après B. Scheller et al.(7). Aucune étude n’a évalué à ce jour de façon randomisée prospective l’efficacité du ballon actif SeQuent® Please dans la resténose intrastent actif. Cette indication semble très prometteuse dans un futur proche et un registre national français est en train de prendre forme.  Par ailleurs, l’étude PEPCAD II a comparé de façon randomisée l’efficacité du ballon actif (SeQuent® Please) et du stent actif (Taxus® Liberté®) en utilisant la même molécule, le paclitaxel, dans des lésions de resténoses intrastent non actif. Malgré un diamètre artériel plus favorable dans le groupe stent actif par rapport au traitement du ballon actif, la perte tardive était significativement plus faible dans le groupe SeQuent® Please (0,18 ± 0,41 mm) que dans le groupe Taxus® (0,39 ± 0,63 mm)(8). Avec pour traduction clinique un taux de TVR à 12 mois de 7,25 % dans le groupe SeQuent® Please contre 19,00 % dans le groupe Taxus® (figures 3 et 4). L’étude ISAR DESIRE(5) retrouvait très exactement ce même taux de TVR de 19,00 % dans le groupe Taxus® (randomisation en trois groupes Taxus®, Cypher®, POBA [Plain Old Balloon Angioplasty] pour traiter les patients avec des lésions intrastent).    Figure 3. TVR à 12 mois dans PEPCAD II (décès, IM, thrombose, TLR) d’après M. Unverdorben et al.(8).  Figure 4. Analyse des événements cliniques dans PEPCAD II (décès, IM, thrombose, TLR). D’après M. Unverdorben et al.(9). Petits vaisseaux Le travail de R. Koning et al. avait déjà montré que l’implantation d’un stent nu était supérieure au ballon seul(10).  Les nombreuses études comparatives entre stents actifs et stents nus avaient, elles, clairement démontré la supériorité des stents actifs. Faut-il remettre en cause l’implantation d’un stent nu ou actif aujourd’hui quand on traite un petit vaisseau ?  L’essai non randomisé PEPCAD I(9) permettait de répondre partiellement à cette question à contre-courant de la courte histoire de la cardiologie interventionnelle ; en effet, le ballon actif était étudié pour la première fois dans de lésions de novo. Le protocole permettait de traiter des lésions de diamètre compris entre 2,2 et 2,8 mm avec la possibilité de poser un stent nu à la discrétion des opérateurs en cas de mauvais résultat : recoil notable ou dissection. Le diamètre moyen des vaisseaux était de 2,36 ± 0,19 mm dans une population comprenant 34,2 % de diabétiques.  Dans le groupe de patients traités seulement par le ballon actif, la perte tardive a été retrouvée à 0,18 ± 0,38 mm. Le taux de MACE à 12 mois a été noté à 6,1 % dans le groupe « ballon actif seul » contre 15,3 % dans la population globale (ballon actif avec stent nu).  Même si une tendance favorable semble se dessiner en faveur de l’utilisation du seul ballon actif, il est impossible de préconiser aujourd’hui en routine l’utilisation d’un ballon actif. Les limitations de PEPCAD I sont évidentes : essai non randomisé, disponibilité d’un ballon actif d’un seul diamètre (2,5 mm) ayant provoqué très probablement un excès de dissections.  Bifurcations  Malgré les classifications proposées des lésions de bifurcation (T. Lefevre 2004, A. Medina 2006), aucune attitude thérapeutique n’a à ce jour été validée. La seule donnée scientifique objective repose sur les résultats de l’étude NORDIC 3 qui a clairement invalidé l’utilisation systématique du kissing balloon final en l’absence de pathologie de la branche fille.  L’étude pilote de PEPCAD V avait pour objectif d’utiliser le ballon actif dans la branche fille en combinaison avec un stent nu dans la branche principale(11).  En règle, la branche fille devait être traitée par ballon actif sans stent. Des résultats très préliminaires portant sur 28 patients ont retrouvé dans la branche mère une perte tardive de 0,38 mm et de 0,21 mm au niveau de la branche fille (figure 5). Il faut désormais évaluer de façon randomisée cette attitude mais l’alternative du ballon actif au deuxième stent actif dans la branche fille semble plus que séduisante y compris dans des gros vaisseaux.    Figure 5. Premiers résultats PEPCAD V dans les bifurcations. D’après D. Mathey(11). Durée de la thérapie antiplaquettaire  Dans les essais PACCOCATH I/II et PEPCAD I (groupe ballon actif seul), la durée de la bithérapie antiplaquettaire était de 4 semaines avec arrêt du clopidogrel après. Il semble tout à fait logique dans ces conditions que la durée de 4 semaines soit une bonne option chez des patients qui bénéficieront de ce ballon actif du fait même de leur haut risque hémorragique.    Autres indications potentielles : les populations ciblées  • Les diabétiques : PEPCAD IV en préparation ;  • Les patients porteurs d’une contre-indication relative ou absolue à la bithérapie antiplaquettaire : fibrillation auriculaire, porteurs de valves mécaniques, chirurgie semi-urgente, etc.   Conclusion Il semble d’ores et déjà rationnel et scientifiquement démontré (PECAD II) de traiter une resténose intrastent non actif par le ballon actif SeQuent® Please afin d’éviter la mise en place d’une deuxième couche métallique à élution de médicament actif. Étant bien entendu que la longueur couverte par le ballon actif devra être prudemment plus grande que l’étendue de la resténose sans pour cela entraîner une dissection menaçante aux deux berges du stent ainsi redynamisé. Il est cependant trop tôt pour recommander l’utilisation de cette élégante technique pour traiter la resténose intrastent actif.  Le traitement des petits vaisseaux, en évitant autant que faire se peut les dissections menaçantes, pourrait être également une technique de complément dans une stratégie thérapeutique mixte chez le patient pluritronculaire utilisant à la fois stents actifs sur des lésions stratégiques (tronc gauche, IVA proximale, etc.) et ballon actif sur les lésions secondaires incluant les bifurcations. Reste entier le délicat problème du remboursement de ces ballons actifs que l’on a du mal à imaginer inclus prochainement dans une liste LPPR.