DCB et infrapoplité (BTK) : espoir ou déception ?

Ces lésions infrapoplitées (BTK ou below the knee) touchent des vaisseaux de petit calibre avec de nombreuses zones de tortuosités ; elles sont plus longues, plus calcifiées avec un important volume de plaque. Leurs caractéristiques histologiques expliquent la complexité accrue de leur traitement endovasculaire ainsi qu’une moindre perméabilité à long terme après angioplastie. La chirurgie par pontage fémorodistal avec veine autologue (en cas de lésions accessibles) a longtemps été considérée comme le traitement gold standard de l’ischémie critique. Les progrès des techniques endovasculaires de la dernière décennie ont permis de trouver une place à la revascularisation endovasculaire infrapoplitée (recommandations ESC 2017)(1) pour le traitement de l’ischémie critique de membre (sauvetage) en cas de comorbidités associées et s’il est technologiquement envisageable. Néanmoins, malgré le taux élevé de succès initial de ces thérapeutiques (augmentation du taux de sauvetage de membre), les résultats à moyen et long terme sont négativement affectés par la survenue de resténoses. Les drug coated balloons (DCB) (figure 1) sont alors apparus comme une technologie prometteuse en réponse à cet écueil(2) en diminuant la perte tardive (late lumen loss, LLL) et le taux de réintervention au niveau de la lésion cible (TLR). Si les DCB ont montré des résultats favorables pour les lésions fémoropoplitées, que penser de ces traitements pour les lésions BTK ? Figure 1 : DCB ou drug-coated balloon. Les lésions athéromateuses BTK Elles ne sont pas toutes identiques. Les lésions BTK partagent certaines caractéristiques avec les coronaires incitant à les traiter par des techniques à élution de produits actifs, déjà utilisées pour les angioplasties coronaires (PCI), mais leur morphologie particulière – lésions longues, très calcifiées avec des occlusions fréquentes – entraînant une moindre diffusion du produit actif (figure 2) ne garantit pas un résultat favorable(3-4). En outre, malgré une certaine efficacité des stents à élution (drug eluting stents, DES) sur les lésions courtes focales (réduction du taux de resténose, du TLR ou encore du taux d’amputation de membre)(5), leur utilisation en pratique reste limité. Leur déploiement sur des points de flexion anatomique (partie distale tibiale antérieure) ou sur de longues lésions très calcifiées est à haut risque de phénomènes de compressions sévères (avec parfois fracture de stent), de resténose ou de thrombose. Toutes ces situations imposent d’évaluer de manière rigoureuse l’utilisation des DCB en infrapoplité. Figure 2 : Relation inverse entre charge calcique artérielle et efficacité des DCB. Les premières expériences avec les DCB Elles étaient encourageantes, en réduisant la resténose et le TLR par rapport au traitement standard PTA. Les registres • Le registre de Leipzig publié en 2011(6) a inclus 104 patients consécutifs traités pour ischémie critique d’un membre (82,6 %) ou claudication sévère (17,4 %) et a montré un taux de resténose de 27,4 % (dont plus de 90 % de resténoses focales), et un taux de sauvetage de membre de 95,6 %. Depuis 2012, plusieurs études randomisées ont examiné l’efficacité des DCB sur les lésions BTK. • Dans l’étude DEBELLUM(7), 50 patients consécutifs (122 lésions dont 24,6 % de lésions BTK) ont été randomisés en un groupe DCB versus angioplastie (PTA) standard. Les résultats ont montré une réduction du LLL et du TLR mais sans différence clinique significative (amputation, mortalité, thrombose). • L’essai DEBATE-BTK(8) a évalué l’efficacité de DCB recouverts de paclitaxel pour réduire la resténose chez des patients diabétiques en ischémie critique. Les conclusions sont les mêmes (diminution de la resténose et du TLR sans impact clinique). • Dans l’étude IN.PACT DEEP(9), 358 patients ont été randomisés en 2:1 et ont été traités soit par le DCB IN.PACT Amphirion™ (Medtronic), soit par PTA standard (13 sites européens). Après 12 mois de suivi, l’étude a été interrompue à cause d’un taux d’amputation de plus du double (8,8 % vs 3,6 %) dans le bras DCB, sans différence sur le TLR ou le taux de resténose. • L’étude BIOLUX II(10) multicentrique randomisée 1:1 et ayant inclus 72 patients a comparé le DCB Passeo-18 LUX (Biotronik) à l’angioplastie standard et n’a pas montré de différence significative à 12 mois entre les deux groupes en ce qui concerne le critère primaire (perte de perméabilité/ TLR/mortalité/ MAE) ou le taux d’amputation majeure. Des résultats discordants Entre 2012 et 2015, les résultats initialement prometteurs des registres sur l’utilisation des DCB se sont avérés discordants avec les essais randomisés. Ces derniers ne montrent pas de différence sur les paramètres cliniques « durs » (amputation, mortalité) malgré une amélioration du taux de perméabilité primaire (figure 3)(11) qui reste toutefois sujette à discussion dans certaines études en l’absence de corelab indépendant et de mesures angiographiques en aveugle(12). Les études plus récentes étant souvent des registres (BIOLUX -PIII BTK subcohort, LUTONIX BTK, LUMINOR BTK) et non des essais randomisés, il sera difficile d’en déduire de quelconques recommandations. L’étude randomisée LUTONIX BTK publiée fin 2018 est encourageante : 442 patients avec des lésions angiographiques infrapoplitées ont été randomisés en 2:1, DCB au paclitaxel versus PTA. On a observé une amélioration du critère composite d’efficacité primaire dans le groupe DCB (TLR, absence d’occlusion du vaisseau et amputation au-dessus de la cheville), mais pas de différence sur le taux de survie ou d’amputation à 6 mois. L’étude randomisée IN.PACT BTK a évalué l’efficacité et la sécurité du DCB au paclitaxel versus la PTA standard pour des lésions occlusives poplitées (résultats non disponibles à ce jour). Figure 3 : Revascularisation d’artères en infrapoplité avec des DCB, une métaanalyse d’études randomisées. Le DCB ne sera utile que si le taux de perméabilité est amélioré en toute sécurité en réduisant le TLR mais, aussi et surtout, le taux d’amputation majeure, critère d’efficacité fondamental pour le traitement de l’ischémie critique. Les espoirs La plupart des lésions BTK responsables d’ischémie critique mesurent plus de 10 cm de long et le traitement par stent nu (BMS) versus PTA n’a pas montré de bénéfice. Aucun DES dédié, cliniquement évalué, n’existe pour traiter efficacement ce type de lésions. Le DCB semble donc être le traitement de choix des lésions sous-poplitées longues, en particulier celles des artères du pied, à condition qu’un bénéfice clinique et pas seulement angiographique soit démontré. Améliorer les résultats des DCB : quelques pistes • Le produit actif Le paclitaxel est-il la bonne molécule ? Les « limus » sont-ils une molécule antiproliférative alternative ? Les stents coatés au limus ont montré, comme dans l’angioplastie coronaire, un bénéfice pour traiter les lésions BTK (études ACHILLES, DESTINY, Yukon BTK)(13-15). L’utilisation d’un coating au sirolimus sur ballon actif, éventuellement couplée à des microréservoirs en polymère biodégradable semble être une voie d’étude intéressante. • De nouvelles méthodes de coating Comme les technologies d’adhérence cellulaire, elles devraient permettre d’optimiser le transfert du produit actif vers les tissus en minimisant le lavage lors de l’insertion du ballon ou au passage de lésions calcifiées. • La préparation du vaisseau avant l’angioplastie Elle pourrait résoudre les problèmes de recoil précoce (une des causes d’échec des DCB), en diminuant la friction et en optimisant la libération du produit actif dans la paroi vasculaire. Le recours aux inflations à haute pression, cutting balloon, systèmes de debulking (laser [Excimer, Turbo Booster], Pathway (Jetstream™), Rotablator, Silverhawk™/Turbohawk ™, Phoenix™ ou plus récemment à la lithotripsie intravasculaire (Shock-Wave) permet une préparation adéquate de la lésion. Le couplage de ces techniques à l’utilisation des DCB est en cours d’évaluation. L’association athérectomie + DCB est testée dans les études randomisées ADCAT (monocentrique) pour les lésions longues BTK (TurboHawk + Lutonix™ paclitaxel) et OPTIMIZE-BTK (multicentrique). La lithotripsie endovasculaire en est à ses débuts, mais sa faisabilité et sa sécurité ont été démontrées dans une étude chez 20 patients porteurs de lésions BTK calcifiées(16). • L’infusion du produit actif par les cathéters Elle permet de délivrer l’agent thérapeutique directement dans la paroi vasculaire (media ou adventice). Cette technologie est en cours d’évaluation (étude randomisée multicentrique LIMBO-PTA(17) : Bullfrog® + dexaméthasone). • L’utilisation simultanée de DCB longs et courts sur les zones de recoil, éventuellement guidée par l’imagerie. Conclusion Les DCB représentent un traitement novateur des lésions BTK en évitant le recours systématique à un dispositif implantable. Si la sécurité de leur utilisation a été largement démontrée, les résultats sont plus décevants en termes d’efficacité puisque, malgré une amélioration de la perméabilité primaire, ils ne réduisent pas de manière significative le taux d’amputation ou la mortalité. Les nouvelles technologies de préparation du vaisseau devraient permettre d’optimiser leur utilisation et d’améliorer les résultats. Compte tenu du coût de ces thérapies combinées, seule une preuve de la réduction du taux d’amputation majeure permettra leur développement en routine.