À propos des complications vasculaires du diabète - Quelques idées nouvelles ?

Forbes JM, Fortheringham AK. Vascular complications in diabetes: old messages, new thoughts. Diabetologia 2017 ; 60 : 2 129-38. Si on s'arrête à l'introduction et la conclusion de cette revue générale, le lecteur peut penser que nous sommes dans le domaine de l'évidence. Par bonheur, si on fait l'impasse de l'introduction et de la conclusion, le contenu de cette revue apparaît comme une bonne analyse de la littérature car elle envisage toutes les pistes anciennes et nouvelles qui conduisent aux complications diabétiques. Les plus anciennes sont connues depuis longtemps mais envisagées avec un regard neuf. Le contrôle des désordres glycémiques (vision "glucocentrique" des complications diabétiques) apparaît en premier. Les auteurs rappellent que le contrôle précoce des perturbations glycémiques est indispensable, que les parois vasculaires du diabétique gardent la "mémoire métabolique" des périodes hyperglycémiques et que leur toxicité repose sur des mécanismes qui font l'objet de débats. La première place est occupée par la production de produits avancés de la glycation (théorie gluco-oxydative développée il y a plus de 20 ans par Brownlee). Depuis, de nouvelles théories sont venues se joindre aux anciennes. Parmi elles, il convient de noter que l'hyperglycémie peut entraîner des modifications épigénétiques qui altèrent la régulation des gènes pour dériver certains métabolismes vers des voies pathogènes. Le problème est qu'en dehors du contrôle de l'hyperglycémie qui est le facteur déclenchant de ces mécanismes, nous ne disposons d'aucun médicament capable d'inhiber la production de produits avancés de la glycation ou de contrecarrer les modifications épigénétiques. Ces médications seraient évidemment d'un grand intérêt car elles permettraient d'inhiber les conséquences des désordres glycémiques, même si ces derniers n'étaient pas parfaitement contrôlés. La variabilité glycémique est, en dehors de l'hyperglycémie ambiante, la deuxième composante des désordres glycémiques. Pour l'instant, on sait que la variabilité glycémique est augmentée lorsque le déficit insulinique s'aggrave. Ainsi, l'intensité de la variabilité glycémique progresse selon l'ordre croissant suivant : diabétiques de type 2 traités par metformine et/ou inhibiteurs de la DPP-4, diabète de type 2 traité par sulfonylurées, diabète de type 2 traité par insuline, diabète de type 1 quelles que soient les modalités thérapeutiques (multi-injections ou pompes)(1). Certains médicaments comme les inhibiteurs du SGLT2(2) ou les agonistes des récepteurs du GLP-1(3) sont intéressants car ils agissent de manière concomitante sur l'hyperglycémie ambiante et la variabilité glycémique(4). À noter que cette dernière, quand elle est excessive, est un facteur de risque reconnu pour la survenue d'hypoglycémies(1). De nouvelles pistes sont actuellement évoquées, même si elles restent dans le domaine de la physiopathologie. Ces hypothèses partent d'observations relativement simples. La première repose sur le fait que ce sont les organes qui ont les besoins métaboliques les plus élevés qui sont les cibles privilégiées des complications diabétiques. Les reins, le cœur, les parois vasculaires, font partie de ces organes ou tissus. En effet, pour que le fonctionnement de ces organes soit optimal, une double condition doit être remplie : une pénétration de nutriments à l'intérieur des cellules et une production de métabolites énergétiques tels que l'ATP au niveau des mitochondries afin d'assurer le métabolisme énergétique des cellules. L'altération de la pénétration et de l'utilisation du glucose au niveau des cellules par diminution de l'activité des transporteurs du glucose (GLUT), par dysfonctionnement mitochondrial ou par diminution de l'utilisation des flux énergétiques (acides gras inclus) engendrée par l'hyperglycémie sont autant de facteurs qui peuvent participer aux atteintes tissulaires rencontrées dans le diabète. Les reins et le système cardiovasculaire sont des cibles privilégiées en raison de l'intensité de leurs besoins métaboliques et énergétiques. La production excessive d'espèces réactives de l'oxygène par activation du stress oxydatif est une théorie très intéressante développée par Brownlee mais toutes les tentatives thérapeutiques par des antioxydants comme la vitamine E (études HOPE) se sont soldées par des échecs. Personnellement, nous pensons que le meilleur antioxydant chez le patient diabétique est l'insuline(5), ce qui devrait inciter les médecins à insuliner les patients diabétiques de type 2 le plus tôt possible, sans attendre l'apparition de signes patents d'échappement aux antidiabétiques oraux. En effet, il faut savoir que l'insuline possède, en plus de ses effets hypoglycémiants, des effets pléiotropes antioxydants, antithrombogènes et anti-inflammatoires(5), qui ne peuvent être que bénéfiques pour prévenir les complications du diabète sucré. La génétique joue évidemment un rôle important. Certaines personnes diabétiques sont beaucoup plus susceptibles que d'autres vis-à-vis de l'apparition et de la progression des complications. Ce phénomène a été particulièrement bien démontré par des consortiums internationaux comme GoKind (Genetic of Kidneys in Diabetics) et GENIE (Genetics of Nephrology - an International Effort). Les facteurs environnementaux ne doivent pas être omis. En effet, les mesures diététiques ont été mises au premier plan par les résultats favorables des régimes dits "méditerranéens". Le microbiote intestinal est la nouvelle "star". Certaines modifications de la flore intestinale seraient susceptibles de conduire à la production de métabolites toxiques qui traversent la barrière intestinale et qui pourraient jouer un rôle dans l'apparition de l'obésité, du diabète de type 2 et par-delà dans le développement des complications diabétiques. Des supplémentations en probiotiques pourraient jouer une rôle favorable mais les relations entre microbiote intestinal et complications diabétiques restent pour l'instant un domaine un peu "mystérieux" qui demandera de nombreuses études ultérieures afin d'être éclairci. Cette revue générale est accompagnée de deux tableaux plus ou moins complexes qui constituent une énumération de l'ensemble des facteurs et mécanismes incriminés dans la genèse des complications. La dernière colonne de l'un des tableaux, qui comporte une dizaine d'items, indique les possibilités thérapeutiques prouvées en les encadrant par des traits pleins, les autres restant sous forme de pointillés. Les résultats de ce document sont résumés sur le tableau ci-dessous.   Tableau. Mécanismes incriminés dans la physiopathologie des complications diabétiques et possibilités thérapeutiques. Ces dernières sont indiquées en noir quand elles sont réellement accessibles par les thérapeutiques dont nous disposons aujourd'hui. En rouge sont indiqués les moyens diagnostiques et thérapeutiques dont nous pourrions disposer dans l'avenir à condition qu'ils bénéficient d'une translation efficace du domaine de la recherche vers la pratique clinique. Avant la lecture de cette revue, il aurait été possible de deviner sans trop d'efforts les 2 items en noir. Le premier indique qu'il faut réduire l'hyperglycémie en sélectionnant les thérapeutiques basées sur l'effet incrétine et les iSGLT2. Les auteurs ont été certainement très influencés par les résultats des études LEADER avec le liraglutide et EMPA-REG avec l'empagliflozine. Le deuxième item en noir englobe l'ensemble des comorbidités avec la recommandation de chercher la perte de poids, de stimuler l'exercice physique et de promouvoir l'usage des statines et des antihypertenseurs pour contrôler la pression artérielle. Notre conclusion est que le titre alléchant : "Complications vasculaires dans le diabète : vieux messages, nouvelles idées" se termine par un constat : "La physiopathologie progresse mais les leviers thérapeutiques restent limités même s'ils font appel à de nouvelles classes thérapeutiques". "Publié par Diabétologie Pratique"