iSGLT2 : des traitements du diabète ou du rein ?

Nous savons que la macroalbuminurie et la réduction du débit de filtration glomérulaire (DFG) sont des facteurs de risque cardiovasculaire indépendants chez les patients ayant un diabète, associés à une augmentation de la mortalité. L’altération de la fonction rénale peut contribuer directement à la survenue des complications cardiovasculaires par de multiples biais : hypertension, stress oxydatif, insulinorésistance, calcifications artérielles, inflammation, accumulation de toxines, hypertrophie ventriculaire gauche, dysfonction endothéliale, activation du système rénineangiotensine-aldostérone, activation du système nerveux sympathique, anémie. Dans l’étude EMPA-REG, l’empagliflozine a permis de réduire de 46 % le critère rénal combiné (doublement de la créatinine, mise sous dialyse ou décès de cause rénale). Dans l’étude CANVAS, la canagliflozine a réduit de 40 % le critère composite rénal. Sous traitement par une gliflozine, le DFG diminue initialement pour revenir à sa valeur de base ; ultérieurement la pente de déclin du DFG est moins forte sous gliflozine comparativement au placebo. Les effets protecteurs exercés par les iSGLT2 sur le rein et le coeur concernent non seulement les patients ayant une maladie cardiovasculaire établie mais aussi ceux qui n’ont que des facteurs de risque cardiovasculaire. Ils sont également observés chez les patients ayant une insuffisance rénale malgré un effet moindre sur la glycémie, ce qui incite à penser que cette classe thérapeutique pourrait être considérée comme un traitement ciblant le rein, plutôt qu’un médicament hypoglycémiant. Ertugliflozine, un nouvel iSGLT2 L’ertugliflozine est un iSGLT2 puissant, dont la sélectivité est proche de celle de l’empagliflozine. Il fait l’objet d’un vaste programme de développement chez les patients diabétiques de type 2, le programme VERTIS : en monothérapie, en bithérapie en ajout de la sitagliptine ou de la metformine, en trithérapie avec la metformine et la sitagliptine, ainsi que dans des populations spéciales. En monothérapie, versus placebo, la réduction de l’HbA1c est de -0,8 % et -1 % aux doses de 5 mg et 15 mg respectivement. Cet effet s’accompagne d’une baisse de poids de plus de 3 kg et d’une diminution de la pression artérielle. En bithérapie avec la sitagliptine, on obtient une réduction de l’HbA1c du même ordre de grandeur. Dans l’étude VERTIS FACTORIAL, chez des patients déjà traités par la metformine les groupes recevant l’association ertugliflozine (5 mg ou 15 mg) + sitagliptine (100 mg) bénéficient de la plus forte réduction de l’HbA1c (-1,5 % vs -1 à 1,1 %), l’ampleur du bénéfice étant d’autant plus importante que l’HbA1c de départ était élevée. Les bénéfices sur le poids et la pression artérielle ne sont observés que dans les groupes recevant l’ertugliflozine. Ces effets sont indépendants de l’âge. Dans les études, il n’a pas été observé d’augmentation du risque d’infection génito-urinaire chez les patients traités par ertugliflozine. L’incidence de la déplétion volumique est plus élevée chez les patients âgés de plus de 65 ans. L’étude de sécurité cardiovasculaire VERTIS CV inclut plus de 8 000 patients randomisés en 3 groupes : ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo. Le critère primaire est un critère composite de non-infériorité (mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou AVC non fatals). Les critères secondaires de supériorité sont la mortalité cardiovasculaire ou les hospitalisations pour insuffisance cardiaque ; un critère composite rénal (décès de cause rénale, dialyse/transplantation, doublement de la créatinine sérique). Les résultats sont attendus en 2020 et devraient compléter nos connaissances des iSGLT2. D’après un symposium satellite avec le soutien de MSD et la participation de D. McGuire, G. Filippatos, P.-H. Groop et L. Leiter