La myocardite aiguë : état des lieux

• Définition, épidémiologie et étiologies (figure 1) La myocardite aiguë est une maladie inflammatoire du muscle cardiaque, définie par la présence d’un infiltrat inflammatoire et d’une nécrose myocytaire d’origine non ischémique. Pour autant, la nature de l’infiltrat permet de distinguer différentes typologies de myocardites : lymphocytaire (la plus classique, souvent virale), à éosinophiles (dans le cadre de maladie de système ou de toxicité médicamenteuse), à cellules géantes (toujours grave) et granulomateuse (sarcoïdose cardiaque). L’incidence de la myocardite est difficile à établir. D’une part, parce que les présentations cliniques variées peuvent rendre le diagnostic difficile, d’autre part, parce que le diagnostic de certitude est historiquement basé sur l’étude anatomopathologique, dépendant donc de la réalisation de biopsies myocardiques, souvent réservées aux formes sévères. Avec ces réserves, on estimait, en 2013, l’incidence de la myocardite à 22/100 000(1). À l’échelle d’une ville comme Paris, 500 patients sont pris en charge chaque année pour une myocardite aiguë. En Europe et en Amérique du Nord, l’étiologie virale est de loin la plus fréquente (> 90 %). Grâce aux progrès de la biologie moléculaire, le nombre de virus décrits comme ayant un tropisme cardiaque a considérablement augmenté, le type d’agent rencontré dépendant de la situation géographique. Les données les plus récentes suggèrent que le parvovirus B19 et les virus herpès (principalement HHV-6) sont plus fréquents que les adénovirus et les entérovirus, contrairement à ce qui avait été rapporté précédemment( 2,3). Les causes bactériennes sont rares et les causes parasitaires essentiellement représentées par les trypanosomiases. Au-delà des infections, elle peut également être d’origine médicamenteuse, la clozapine (et les antipsychotiques au sens large) étant responsable de la grande majorité de ces myocardites dites toxiques. Enfin, certaines maladies de système peuvent entraîner une myocardite, et notamment le lupus et la polyarthrite rhumatoïde. On peut y associer les myocardites à cellules géantes, où une atteinte dysimmunitaire est parfois mise en évidence. Alors que les causes de myocardites sont extrêmement nombreuses, il est remarquable de noter que les bilans étiologiques restent souvent négatifs, et le diagnostic de myocardite aiguë virale souvent porté a posteriori sur un faisceau d’arguments cliniques. • Physiopathologie Dans des modèles murins de myocardites à entérovirus, il a été démontré que le virus peut pénétrer dans les cardiomyocytes par des récepteurs spécifiques et induire une nécrose cellulaire ou une apoptose par l’activation de mécanismes de signalisation. On retrouve alors le génome viral au niveau myocardique. Pour autant, ce mécanisme n’est pas la règle dans la plupart des myocardites virales. En effet, la réponse inflammatoire et immunitaire contribuant à la destruction des agents pathogènes et des cellules infectées peut également entraîner la destruction de cardiomyocytes sains. Cette réponse immunitaire entraîne l’activation de lymphocytes T auto-réactifs via des mécanismes de mimétisme moléculaire entre des antigènes viraux et des antigènes myocardiques. Ainsi dans la myocardite virale, la réaction immunitaire reste la principale cause du dommage myocardique et le génome viral peut ne pas être retrouvé au niveau myocardique. Les processus de réparation peuvent aboutir à une réparation tissulaire complète, à de la fibrose cicatricielle ou le plus souvent à une combinaison de ces deux processus, dont dépendra en partie l’étendue de la dysfonction cardiaque séquellaire. Chez certains patients, la réponse inflammatoire persiste car l’agent pathogène persiste, parfois de façon partielle, ou parce que la présence persistante d’autoanticorps entretient le processus inflammatoire. Cette inflammation chronique favorise la nécrose myocardique, la fibrose, le remodelage myocardique et l’évolution vers une cardiomyopathie dilatée(4). Enfin, des données suggèrent que des anomalies génétiques peuvent moduler la vulnérabilité myocardique, pouvant entraîner une résistance marquée ou au contraire une grande susceptibilité aux myocardites induites par les virus ou d’origine auto-immune. Enfin, et à titre d’exemple dans la dysplasie ventriculaire droite arythmogène (DVDA), un tableau de myocardite aiguë peut être une expression de la maladie, illustrant le lien encore mal compris, entre génétique et myocardite(5). • Diagnostic de myocardite La présentation clinique est extrêmement large, classiquement précédée d’un syndrome infectieux et pouvant se révéler par des douleurs thoraciques, une dyspnée, des troubles du rythmes, des troubles conductifs, un choc cardiogénique ou bien une simple asthénie. La forme virale non compliquée (sans dysfonction VG, état de choc, trouble du rythme) se présente volontiers sous la forme dite « STEMI-like » avec douleur thoracique prolongée et susdécalage sans miroir. La myocardite reste une maladie du sujet jeune. Les formes non compliquées virales touchent plus souvent les hommes. La Société européenne de cardiologie (ESC), sur la base d’un consensus d’experts, a établi des critères cliniques permettant de définir une myocardite dite « cliniquement suspectée »(6). Cependant, aucun de ces critères n’est spécifique. Ainsi, les recommandations d’experts proposent de réaliser une biopsie pour toute myocardite suspectée. Ce n’est pourtant pas souhaitable dans les formes non compliquées. Son utilité perçue est, à juste titre, faible, et son caractère invasif associé à de possibles complications a limité l’adhésion de la communauté médicale à ces recommandations. Elle est, de fait, rarement utilisée en France chez les patients hémodynamiquement stables qui représentent la très grande majorité des formes cliniques. Seuls 4 % des patients ayant une myocardite sont biopsiés aux États-Unis. Sa place est donc réservée aux formes fulminantes, complexes, récidivantes, ou liées aux IPCI (immune checkpoint inhibitors). Il est important de noter que de grands progrès ont toutefois été faits dans ce domaine et que sa place est amenée à évoluer dans l’algorithme décisionnel, la biopsie pouvant être guidée par l’imagerie, l’électrophysiologie avec des systèmes de cartographie et l’analyse des fragments pouvant désormais faire appel à des techniques de séquençage ARN, et des outils immunologiques permettant de caractériser avec précision les lymphocytes présents dans le tissu myocardique. L’imagerie par résonance magnétique (IRM), grâce à sa précision dans l’évaluation des volumes, de la fonction ventriculaire et sa capacité unique à visualiser l’oedème myocardique, les cicatrices fibreuses et les autres anomalies tissulaires, a émergé comme l’outil diagnostique non invasif de choix dans la myocardite aiguë. En 2009, le groupe consensus de Lake Louise a recommandé l’utilisation d’un protocole standard pour mieux identifier l’inflammation myocardique en IRM basée sur les séquences pondérées T1 et T2 et l’analyse du rehaussement tardif(7). Les cibles des trois critères diagnostiques de Lake louise étaient l’œdème, l’hyperhémie et une anomalie du rehaussement tardif de topographie non ischémique (figure 2). La présence de deux critères sur trois permet un diagnostic de myocardite correct dans 80 % des cas avec une sensibilité de 67 % et une spécificité de 91 %(7). En 2018, un groupe d’experts a recommandé l’utilisation de critères de Lake Louise dits « modifiés » afin d’en améliorer la spécificité. Ces critères consistent en l’association d’un œdème myocardique sur un critère T2 (séquence pondérée T2 ou cartographie [mapping] T2) et d’un dommage myocardique d’origine non ischémique caractérisé par une anomalie T1 (cartographie T1, ECV ou rehaussement tardif)(8). La spécificité et la sensibilité de ces nouveaux critères sont supérieures à 90 % et fait, de facto, de l’IRM la méthode de choix du diagnostic de myocardite dans les formes non compliquées. • Traitement de la myocardite aiguë (hors myocardite fulminante et myocardite induite aux IPCI) Le traitement des myocardites n’est pas un sujet consensuel. Il n’est pas basé sur un niveau de preuve important, puisque seules 7 études randomisées ont évalué différentes stratégies antiinflammatoires ou immunosuppressives sur de petits effectifs (n < 110) sans efficacité sur des critères cliniques durs (tableau 1) et incluant des populations hétérogènes, dont la plupart étaient déjà au stade de cardiomyopathie dilatée. On peut retenir qu’une hospitalisation est recommandée dans une unité de soins intensifs avec monitoring cardiaque, car la situation peut évoluer rapidement de façon défavorable, même chez les patients présentant une fraction d’éjection préservée à l’admission. Chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche sans état de choc, il est conseillé d’introduire un traitement de l’insuffisance cardiaque par inhibiteur de l’enzyme de conversion et par diurétique. L’ajout d’un agoniste de l’aldostérone peut être discuté. Aucun essai chez l’homme n’a évalué le traitement de l’insuffisance cardiaque dans la myocardite aiguë, seules des études chez des modèles murins ont été réalisées, dans lesquelles les IEC et ARA II diminuaient fortement l’inflammation, la nécrose et la fibrose myocardique(9). L’intérêt de ses traitements dans les formes sans dysfonction VG est discutable et en cours d’évaluation. L’introduction des bêtabloquants doit être différée de la phase initiale, car elle peut altérer l’état hémodynamique des patients. Ils présentent néanmoins dans les données de registre un intérêt dans la prevention des troubles du rythme ventriculaire. La durée de ce traitement pour les formes non compliquées ou avec récupération ad integrum de 6 mois de traitement, ou jusqu’à réévaluation IRM, semble la durée la mieux adaptée. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens utilisés dans le traitement de la péricardite aiguë n’ont pas pour l’instant d’indication dans la myocardite. Même si l’idée semble séduisante sur le plan physiopathologique, il n’y a pas de données cliniques disponibles et les études menées sur les modèles animaux ont montré une augmentation de la mortalité. La colchicine et l’aspirine peuvent et doivent néanmoins être utilisées en cas de péricardite associée. En cas de dysfonction ventriculaire grave et de troubles du rythme, l’implantation d’un défibrillateur est controversé devant la possibilité de récupération ad integrum de la fonction ventriculaire. L’arrêt du sport pendant au moins 3 mois — 6 mois pour les sportifs de compétition — est recommandée. Une reprise après réalisation d’un test d’effort est préférable. Autres alternatives thérapeutiques Traitement antiviral Même si le niveau de preuve est faible, il n’est pas déraisonnable de penser que la présence d’un virus dans les cardiomyocytes ou sur un prélèvement périphérique doit conduire à un traitement ciblé lorsqu’il est disponible, c’est le cas notamment dans les myocardites au virus herpès ou qui sont liées à la grippe. Immunoglobulines à hautes doses Les immunoglobulines à hautes doses modulent la réponse immune et inflammatoire et sont utilisées dans de nombreuses maladies auto-immunes. Les résultats d’un essai randomisé contre placebo publié en 2001 dans Circulation n’a pas été à la hauteur des espoirs placés dans le traitement par IgG IV, réalisé chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque de découverte récente. Cependant, on peut noter que seulement 15 % des patients avaient un diagnostic histologique de myocardite(10). Les immunoglobulines peuvent donc être utilisées dans les myocardites réfractaires au traitement conventionnel, mais ne sont pas recommandées en pratique courante. En l’absence de données cliniques, les Ig IV peuvent actuellement être utilisées, associées aux corticoïdes, dans les formes sévères de myocardite liée à la Covid-19 avec présentation dite « Kawasaki-like », sur la base de données observationnelles. Thérapies immunosuppressives Les différents essais évaluant les traitements immunosuppresseurs dans les myocardites aiguës ont été peu concluants. Le « myocarditis treatment trial », publié en 1995 dans le NEJM, ne démontrait pas de bénéfices sur la mortalité ou la FEVG à 1 an d’un traitement par corticoïdes et azathioprine ou ciclosporine, par rapport à un traitement classique chez les patients atteints de myocardite sévère d’étiologie inconnue(11). Par la suite, d’autres essais thérapeutiques évaluant des immunosuppresseurs ont été rapportés, avec pour la plupart un critère de jugement échographique(12). Ils suggèrent une efficacité des traitements immunosuppresseurs (principalement corticoïdes, ciclosporine et azathioprine) dans les myocardites sans étiologie virale retrouvée : toxique, à cellules géantes, secondaire à une sarcoïdose cardiaque ou associée à une maladie de système. L’immunosuppression peut donc être débutée, après concertation avec une équipe spécialisée, après avoir éliminé une infection active à la biopsie endomyocardique. Les corticoïdes sont indiqués chez les patients avec myocardite secondaire à une sarcoïdose avec dysfonction ventriculaire et/ou arythmies, myocardite à éosinophiles ou myocardique toxique ou s’inscrivant dans une maladie de système. Elle n’est pas recommandée dans la myocardite virale non compliquée. Traitement novateur : cibler la voie de l’interleukine L’interleukine est libérée lors d’une souffrance myocardique et induit l’expression et l’activation de nombreux autres médiateurs inflammatoires. Il a été proposé qu’une boucle de rétroaction positive et autonome impliquant des cytokines et des facteurs de croissance puisse être responsable, au moins en partie, de la myocardite via une surexpression de l’IL-1 en réponse à une lésion myocardique. Il a notamment été montré que l’expression d’IL-1 était majorée dans des modèles de myocardites induites à entérovirus chez la souris et que le myocarde des souris infectées était infiltré par des cellules sécrétant de l’IL-1. De plus, des niveaux élevés d’ARN messager de l’IL-1 bêta ont été retrouvés dans des biopsies myocardiques de patients porteurs de myocardites à entérovirus et de cardiomyopathies dilatées. Le traitement par un bloqueur du récepteur de l’ILbêta réduit l’inflammation et l’infiltration myocardique chez des souris porteuses de myocardite à entérovirus. Ainsi, l’anakinra, antagoniste du récepteur à l’IL-1, a montré qu’il bloquait la dégradation de la fonction contractile myocardique dans des modèles de myocardite induite par le virus murin de l’encéphalomyélite de Theiler chez des rats. Enfin, plusieurs cas cliniques ont été rapportés dans la littérature, et illustrent le bénéfice de l’inhibition de l’IL-1 bêta en utilisant l’anakinra dans des cas de myocardite fulminante. Dans ce contexte, l’étude ARAMIS (Anakinra contre placebo : étude randomisée, en double aveugle dans le traitement de la myocardite aiguë), actuellement en cours, cherche à évaluer l’efficacité de l’anakinra dans le traitement de la myocardite aiguë par rapport au placebo en plus du traitement standard (figure 3). Cette étude est la plus grosse étude randomisée à ce jour dans cette maladie et la première ciblant cette voie de l’inflammation. Les résultats de l’étude sont attendus en 2021. Des études à venir, évaluant la colchicine, et en particulier son action anti-inflammatoire, notamment son rôle sur l’inflammasome et la voie de l’IL-1, devraient débuter dans les mois et années à venir. • Évolution et pronostic L’histoire naturelle de la pathologie reste mal connue et varie grandement, allant d’une récupération clinique complète à la récidive d’arythmie ventriculaire ou l’évolution vers une la cardiopathie dilatée chronique. Cette variabilité est partiellement expliquée par la nature hétérogène de la maladie. Ammirati et coll. ont démontré, dans un cohorte italienne multicentrique de 443 myocardites suspectées confirmées histologiquement ou par IRM, que les patients présentant une FEVG altérée, une défaillance hémodynamique ou des troubles du rythme ventriculaire à l’admission avaient un taux de transplantation ou décès à 5 ans à 14,7 % alors que les patients « non compliqués » ne présentaient aucun événement grave(13). Ainsi les patients présentant une myocardite aiguë virale non compliquée doivent être rassurés sur le très bon pronostic de la maladie, même s’ils restent exposés à un risque de récidive dont le taux à 1 an est compris en 5 et 10 %. Apport de l’IRM dans l’évaluation du pronostic Il a bien été montré que la présence du rehaussement tardif était un facteur prédictif indépendant de la mortalité(14) ou qu’un rehaussement tardif médioventriculaire antéro-septal était associé à un moins bon pronostic que les autres présentations IRM(15). D’autres données montrent qu’un oedème myocardique sans rehaussement tardif est associé à une meilleure récupération de la fonction VG et un meilleur pronostic(16). Enfin la persistance à 6 mois sur l’IRM d’un œdème ou d’un rehaussement tardif est associé à un sur-risque d’événement. * K. AACHA1, É. MERTENS1, T. BOCHATON2,3 1. Sorbonne Université, Département de cardiologie, ACTION Study Group, INSERM UMRS-1166, Institut de Cardiologie, Pitié-Salpêtrière, AP-HP, Paris 2. Unité de soins intensifs cardiologiques, Hôpital Louis Pradel et université Claude Bernard, Hospices Civils de Lyon, Bron 3. INSERM U1060, CarMeN Laboratory, université de Lyon, Groupement hospitalier Est, Bron