VOYAGER-PAD : résultats sur l’ensemble des événements ischémiques chez les patients avec AOMI symptomatique revascularisé

• Contexte L’artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) est une pathologie fréquente affectant près de 200 millions de patients à travers le monde(1). L’athérosclérose en est la cause principale avec un risque d’artériothrombose et d’ischémie de membre en l’absence d’un traitement adapté. Les dernières recommandations préconisent une monothérapie antiagrégante par de l’acide acétylsalicylique (ASA) ou clopidogrel, ou une bithérapie antiagrégante après revascularisation artérielle pour prévenir les complications artériothrombotiques(2). Malgré ce traitement antithrombotique, les patients présentant une AOMI demeurent à haut risque de présenter un événement cardiovasculaire (infarctus du myocarde non fatal, AVC ischémique et décès d’origine cardiovasculaire) avec une incidence cumulée à 1 an de 16,6 % dans une large cohorte suédoise de 66 189 patients(3). De plus, après une revascularisation artérielle par angioplastie ou chirurgie, il persiste un risque majeur (multiplié par 4) de présenter une ischémie aiguë de membre(4). Ainsi, chez ces patients à haut risque cardiovasculaire, il semble nécessaire de renforcer la prévention cardiovasculaire, notamment en associant au traitement antiagrégant plaquettaire, un traitement anticoagulant (en écartant toutefois les patients à haut risque hémorragique). L’étude COMPASS-PAD(5) publiée en 2017, a pu mettre en évidence parmi une population de coronariens stables et/ou ayant une artériopathie des membres inférieurs, une diminution des événements cardiovasculaires majeurs (mortalité cardiovasculaire, AVC et infarctus du myocarde) de 24 % et de 28 % dans le sous-groupe AOMI grâce à l’association rivaroxaban + aspirine par rapport à l’aspirine seule ; bénéfice obtenu au prix d’une augmentation des complications hémorragiques majeures de 3,1 % vs 1,7 %. Les premiers résultats(6) présentés l’année dernière à l’ACC avaient montré que l’association rivaroxaban-aspirine diminuait la survenue du premier événement ischémique majeur (ischémie aiguë de membre, amputation majeure, infarctus du myocarde, AVC ischémique ou décès cardiovasculaire) de 15 % sur un suivi de 3 ans. Événements survenant chez près de 20 % des patients de l’étude en dépit d’un traitement médical optimal (aspirine chez 100 %, statines chez 80 % et clopidogrel chez 75 % des patients) témoignant de leur haut niveau de risque cardiovasculaire. • Méthodologie Étude multicentrique réalisée en double aveugle dans 542 sites à travers 34 pays, ayant randomisé 6 564 patients âgés de plus de 50 ans, à > 10 jours d’une revascularisation (chirurgicale ou endovasculaire) pour une AOMI, entre rivaroxaban 2,5 mg x 2/j + acide acétylsalicylique 100 mg x 1/j (groupe expérimental) versus placebo + acide acétylsalicylique 100 mg (groupe de référence). L’utilisation du clopidogrel était tolérée pendant au maximum 6 mois après l’inclusion. La période d’inclusion était entre août 2015 à janvier 2018. Les principaux critères de sélection sont rappelés dans la figure 1. Le critère de jugement principal était un critère composite associant : ischémie aiguë de membre, amputation majeure, infarctus du myocarde, AVC ischémique ou décès cardiovasculaire. Un critère additionnel préétabli, d’événement vasculaire comportant la revascularisation périphérique du membre index ou opposé et les événements thrombo-emboliques veineux était également recueilli en aveugle du traitement reçu par le patient. Le nombre total d’événements vasculaires correspond à l’ensemble des événements ischémiques du critère de jugement principal (premier épisode et ultérieurs) et les événements vasculaires additionnels (revascularisation périphérique, événement thrombo-embolique veineux). La tolérance était jugée sur la survenue d’un saignement majeur selon la classification TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction : hémorragie fatale, hémorragie intracrânienne, baisse du taux d’hémoglogine > 5 g/dl ou de l’hématocrite > 15 %) ou ISTH (International Society of Thrombosis and Haemostasis : hémorragie fatale, hémorragie de localisation critique, baisse du taux d’hémoglogine > 2 g/dl, transfusion de > 2 unités de sang total ou de culots globulaires). • Résultats Parmi les principales caractéristiques de la population, on retrouve un âge médian de 67 ans avec une proportion d’hommes de 74 %, un tabagisme actif chez 35 %, un diabète chez 40 %, une hypertension artérielle chez 81 %, et un débit de filtration glomérulaire < 60 ml/min/1,73m2 chez 20 %. L’index médian pression systolique (IPS) était de 0,56. On retrouve un antécédent de maladie coronaire chez 31 %, dont 11 % d’infarctus du myocarde ; 36 % des patients avaient un antécédent de revascularisation des membres inférieurs, 6 % un antécédent d’amputation et 30 % un antécédent d’ischémie critique chronique. Concernant la revascularisation, 1/3 des patients ont été traités par chirurgie conventionnelle et 2/3 par technique endovasculaire ou hybride. Le traitement de prévention secondaire comprenait des statines chez 80 % des patients et un bloqueur du système rénine angiotensine chez 63 %. Le suivi médian était de 2,5 ans. L’observance au traitement était de 79,6 % et 81,0 % pour le groupe rivaroxaban et placebo respectivement. Parmi les 6 564 patients randomisés il y a eu au total 4 714 événements vasculaires incluant 1 614 événements répondant au critère de jugement principal primaire composite (dont 1 092 pour le premier événement) et 3 100 événements vasculaires additionnels (66 événements thrombo-emboliques veineux et 3 034 revascularisations périphériques dont 64 % pour le membre index et 36 % pour le membre controlatéral). L’association rivaroxaban + aspirine permettait, par rapport au groupe de référence : – une diminution de la prévalence du premier événement cardiovasculaire majeur avec une réduction du risque relatif de 14 % (Hazard Ratio [HR] 0,86 ; IC95% : 0,75-0,98 ; p = 0,02) ; – une réduction similaire est observée sur le nombre total des événements vasculaires cumulés sur la période de suivi (HR 0,86 ; IC95% : 0,79-0,95 ; p = 0,003) (tableau 1, figure 2). Une réduc- tion des événements ischémiques est observée après chaque événement (figure 3). Ce bénéfice dans la prévention des événements cardiovasculaires est à mettre en perspective avec un risque hémorragique accru de 0,78 % (en risque absolu), des saignements TIMI majeurs (augmentation non significative) et de 1,88 % des saignements ISTH majeurs (augmentation significative), sans différence retrouvée concernant les hémorragies intracrâniennes ou fatales (tableau 2).