Durée de traitement pour une embolie pulmonaire - Chez quels patients faut-il proposer un traitement prolongé ?

• Concepts thérapeutiques Contrairement à la fibrillation atriale, l’anticoagulation à dose efficace après un premier épisode de MTEV proximale est prescrite en prévention secondaire et a pour but de prévenir une récidive. Cette stratégie ne concerne que les épisodes proximaux qui regroupent les embolies pulmonaires (EP) et les thromboses veineuses profondes proximales, c’est-à-dire poplitée et sus-poplitée. Les thromboses veineuses profondes distales et les thromboses veineuses superficielles sont exclues de la démarche réflexive décrite ici. Il a été montré aussi que 80 % des récidives se font sur la même présentation que l’épisode initial : par exemple, un patient avec une thrombose veineuse récidive plus fréquemment sous forme de thrombose veineuse. Enfin, les patients présentant une MTEV récidivante (au moins deux épisodes de MTEV distincts et documentés) sont traités au long cours car à très haut risque de récidive. • Risque de récidive et durée de traitement La question de la durée de traitement a d’abord été résolue pour sa durée minimale. En effet, plusieurs essais thérapeutiques ont montré que le risque de récidive de MTEV après un premier épisode à 1 ou 2 ans de l’arrêt du traitement était deux fois plus important chez le patients traités 4 à 6 semaines que ceux traités au moins 3 mois(1,2). Les recommandations françaises et européennes proposent donc une durée minimale de 3 mois pour tout épisode de MTEV (EP ou phlébite profonde)(3,4). Plusieurs études se sont ensuite intéressées au risque de récidive en fonction du contexte de survenue la MTEV, en particulier selon la présence d’un facteur de risque majeur de thrombose. Ainsi, le suivi d’une cohorte de 570 patients avec un premier épisode de MTEV sans cancer ni SAPL au diagnostic et suivis prospectivement pendant 2 ans à l’arrêt du traitement a montré que le risque de récidive était nettement plus faible après un épisode provoqué (0 %) qu’après un épisode non provoqué (19 %), survenu sans aucun facteur de risque majeur de MTEV(5). À noter que les épisodes survenus en présence d’un facteur de risque modéré étaient associés à un risque de récidive intermédiaire. Plus récemment, il a été montré que le risque de récidive chez les femmes dont l’épisode est survenu sous contraception estroprogrestative est assimilable à celui d’un épisode provoqué par un facteur de risque majeur(6). Par conséquent, il est recommandé de traiter de façon courte (3 mois) un épisode de MTEV, EP ou thrombose veineuse profonde, provoquée par un facteur de risque majeur transitoire (voir tableau 1, article "Bilan étiologique après un premier événement thrombo-embolique")(3,4). Se pose alors la question de la durée de traitement optimale après un premier épisode non provoqué. C’est l’étude française PADIS(7) qui va valider le concept non plus de durée optimale de traitement mais de profil de patients à haut risque de récidive. En effet, dans l’essai PADIS, les patients avec un premier épisode non provoqué étaient randomisés après 6 mois de traitement pour poursuivre les anticoagulants (AVK) ou un placebo pendant 18 mois avec un suivi prévu pour une période de plusieurs années à l’arrêt du traitement. L’étude a montré que le taux de récidive à l’arrêt du traitement dans les deux groupes (6 mois ou 24 mois) étaient identiques. Chez les patients avec un premier épisode d’embolie pulmonaire non provoqué traités pendant 6 mois avec un traitement anticoagulant, 18 mois supplémentaires de traitement par warfarine réduisaient le risque de récidive mais ce bénéfice disparaissait après l’arrêt du traitement anticoagulant avec un taux de récidive superposable dans les deux groupes de l’étude proche de 20 % à 3 ans. Dans ce groupe de patients, le bénéfice au long cours d’un traitement anticoagulant dépasse le risque hémorragique lié à l’exposition au long cours au traitement (5 % cumulés d’accidents hémorragiques majeurs). En pratique, un patient qui présente un risque important de récidive éligible au traitement prolongé doit toujours bénéficier d’une analyse de son risque hémorragique en tenant compte de la gestion du traitement dans les 6 premiers mois, de son âge, de sa fonction rénale, d’antécédents hémorragiques. Le score VTE-BLEED peut être un outil pertinent spécifiquement dérivé et validé sur des populations de patients traités par les AOD(8). • Identifier les patients à haut risque de récidive après un premier épisode non provoqué Quels patients faut-il traiter au long cours ou chez quels patients au contraire puis-je interrompre en toute sécurité mon traitement ? Nous disposons de 3 outils permettant d’aider à l’identification de facteurs de risque de récidive. Historiquement, le bilan de thrombophilie a été le premier outil, il garde son intérêt ici chez les patients de moins de 50 ans chez qui la présence d’un SAPL (thrombophilie acquise) ou d’un déficit en antithrombine (thrombophilie constitutionnelle) constitue deux indications consensuelles de traitement au long cours dès le premier épisode. Les autres anomalies du bilan, en particulier les mutations à l’état hétérozygote du facteur Leiden et du facteur II, n’augmentent pas le risque de récidive significativement et ne justifient pas de maintenir le traitement au long cours. En l’absence d’anomalie biologique, la construction d’un arbre généalogique a montré qu’un antécédent de thrombose non provoquée chez un parent avant 50 ans augmentait le risque de récidive. Le second outil est le dépistage des séquelles vasculaires par une scintigraphie de ventilation-perfusion au-delà du 3e mois de traitement. La persistance d’une obstruction vasculaire multiplie par deux le risque de récidive dans une métaanalyse(9). Néanmoins, les recommandations françaises ne proposent pas de réalisation systématique de scintigraphie car l’interprétation de celle-ci est compliquée et doit respecter les critères de PIOPED pour être valide. Le dernier outil est la publication de plusieurs scores prédictifs de récidives qui ont tous maintenant été validés prospectivement (tableau 2). Ces scores sont intéressants car ils permettent d’évaluer le risque individuel de récidive et sont méthodologiquement robustes car tous dérivés de cohortes prospectives permettant de collecter les variables pronostiques sans connaître les événements chez les patients. Le sexe et les D-dimères sont les variables communes aux 3 règles de prédiction. Bien que commun aux scores HERDOO-2 et DASH, l’âge semble jouer un rôle contradictoire dans chacun de ces modèles. Le seuil à risque retenu par chacun des 2 scores sont opposés : le Men continue and HERDOO-2 attribue un risque majoré après 65 ans alors que le DASH majore le risque chez les patients de moins de 50 ans. Cette apparente contradiction traduit le caractère non continu du risque de récidive dans le temps, les épisodes de MTEV chez les patients les plus jeunes étant plus souvent associés à une thrombophilie constitutive et témoigne probablement des différences entre les cohortes de dérivation de ces deux scores. Les recommandations françaises proposent d’utiliser le score HERDOO- 2 chez les femmes (1 point par variable ; 6 variables parmi hyperpigmentation, œdème, rougeur, âge > 65 ans, obésité (IMC > 30) et D-dimères positifs sous traitement (seuil à 250 ng/ml) : les patientes dont le score est compris entre 0 et 1 ont un très faible risque de récidive et le traitement peut être interrompu avec sécurité. • Demi-dose : une option d’avenir ? Deux essais thérapeutiques ont évalué l’efficacité d’une dose réduite d’apixaban (2,5 mg x 2/jour) ou de rivaroxaban (10 mg x 1/jour) au-delà du 6e mois de traitement(10,11). Ces deux études ont montré qu’une dose réduite assurait la même prévention qu’une dose pleine. L’étude avec le rivaroxaban incluait un bras aspirine montrant définitivement que la réduction de risque sous antiagrégant était nettement inférieure (35 %) à celle du rivaroxaban (95 %) qu’elle qu’en soit la dose. Néanmoins, ces deux études sont limitées par l’inclusion de patients avec des épisodes provoqués diminuant le risque moyen de récidive et par leur manque de puissance, empêchant de conclure à une réduction de risque hémorragique avec la demi-dose. Une étude française d’envergure est en cours pour répondre à cette question dans la bonne population d’intérêt (RENOVE : REduced dose versus full-dose of direct oral anticoagulant after uNprOvoked Venous thromboEmbolism, NCT03285438).