Un modèle de l’évaluation des connaissances - Le traitement de l’embolie pulmonaire

Les recommandations actuelles sur la prise en charge de l’EP ou de la thrombose veineuse profonde (TVP), très récemment mises à jour lors de la dernière conférence de consensus de l’ACCP (CHEST Février 2012) tiennent sur une diapositive : 1) Assurer le diagnostic ; 2) Obtenir un minimum de bilan hématologique de base ; 3) Vérifier les contre-indications aux anticoagulants ; 4) Considérer une première injection d’héparine ou apparenté (HNF ou HBPM ou fondaparinux) ; 5) Débuter rapidement les AVK ; 6) Gérer le relais, situation à risque reconnue ; 7) Éduquer le patient ; 8) Prescrire la contention. À l’heure où cette prise en charge risque d’être transformée par les « nouveaux anticoagulants oraux » (NACO), nous voudrions rappeler le cheminement scientifique qui a conduit à un traitement consensuel à travers le monde. L’historique de ces avancées ayant aussi pour objectif de rappeler les grands principes validés du traitement antithrombotique de l’EP.   1960 Le paquebot France est lancé, J.-F. Kennedy devient président des États Unis d’Amérique en battant R. Nixon, la guerre froide bat son plein… Mais il n’existe aucune donnée qui permet d’avancer qu’une EP doit être traitée par de l’héparine, anticoagulant pourtant découvert (fortuitement) en 1916 et utilisé chez l’homme dès les années 1930. Barritt et Jordan se lancent dans un essai qui sera publié dans le Lancet et fera date. Des patients fortement suspects d’EP (sans confirmation par une quelconque imagerie) sont randomisés ; 19 ne seront pas traités (aucun traitement anticoagulant) ; 16 seront traités par héparine. Après inclusion de 35 patients, l’étude est arrêtée. Tous les patients ayant bénéficié de l’héparine s’en sortiront sans récurrence alors que parmi les patients non traités 26 % vont décéder et autant présenteront une récidive. L’héparine est efficace dans le traitement d‘une EP.   1972 Basu et al.(1) montrent qu’il ne suffit pas de donner de l’héparine. Encore faut-il faire en sorte que la dose donnée soit la bonne. Ainsi lorsque le temps de céphaline active (TCA) n’est pas dans la cible, le risque de récidives précoces est multiplié par 2 à 4. De là découlera la bonne gestion de l’héparine non fractionnée (HNF) qui passe par des doses parfaitement adaptées au poids mais aussi une surveillance impérative du TCA lui même devant être correctement calibré. De là aussi les abaques qui après la dose consensuelle d’HNF (80 U/kg en bolus puis 18 U/kg/h) permettent une adaptation normée des doses d’héparine en fonction du TCA. Cette leçon simple, pertinente mais majeure, va pourtant être oubliée plusieurs fois dans l’histoire de l’EP et causera quelques déconvenues. Il faut donner la bonne dose d’héparine et contrôler le TCA (pour l’HNF). 1974 La thrombolyse est à peine en cours d’étude dans l’infarctus du myocarde. Clairement, ce traitement lyse les caillots plus vite que l’héparine et pourrait donc désobstruer très rapidement les artères pulmonaires obstruées. Thrombolysons donc les EP ! Les études USPET et UPET sont lancées(2) qui comparent un thrombolytique à l’héparine mais aussi différents régimes de thrombolytiques entre eux. (urokinase 12 h vs urokinase 24 h vs streptokinase 24 h). La cible : des EP « tout venant ». La réponse est claire. Certes, il y a une dissolution plus rapide des caillots que permettent de bien documenter les angiographies pulmonaires faites avant et après thrombolyse, mais cela ne se traduit pas en termes de mortalité. La thrombolyse physiologique aidée par l’héparine fait aussi bien et n’est finalement retardée que de 4 à 5 jours. Le corollaire qui germe tout de même est que, possiblement, les EP les plus graves pourraient tirer profit de ce traitement. Pour l’instant, il n’y a pas d’intérêt à thrombolyser des EP non sélectionnées.   1975 Le filtre cave est proposé(2). Cette technique qui remplace avantageusement la ligature de la veine cave inférieure(3) est beaucoup moins traumatisante, facile et porteuse d’espoir puisqu’elle permettrait, en théorie, d’éviter les migrations de thrombi depuis les membres inférieurs. La mise en place de filtre cave va prendre une place importante, plus dans certains pays que dans d’autres, parfois en situation préventive (avant chirurgie) alors que la technique n’a jamais été validée. En France jusqu’à 10 000 filtres caves seront mis en place chaque année. Il faudra attendre près de 20 ans et en particulier des études françaises pour se rendre compte que ces filtres caves ne sont pas la panacée. Ces filtres peuvent se thromboser et par la même obstruer la veine cave inférieure jusque dans 20 % des cas. La seule étude prospective randomisée, PREPIC(4), montrera chez des patients qui peuvent continuer un traitement AVK, des résultats mitigés. Le bénéfice immédiat qui se traduit par une petite baisse des récidives d’EP est contrebalancé par une augmentation des récidives de TVP. Le tout sans bénéfice sur la mortalité. Le suivi à 8 ans de la même cohorte(5) conclura la même chose et ne recommandera pas l’utilisation des filtres de façon irréfléchie. Le filtre cave est un outil à utiliser avec parcimonie.   1982 Hull et al.(6) comparent un traitement AVK à forte dose avec un traitement AVK à dose modérée. La réponse est claire : à vouloir trop intensifier le traitement anticoagulant oral on ne gagne rien en termes de récidives alors qu’on augmente très sensiblement le risque hémorragique. L’INR (qui n’existait pas à l’époque) le plus adapté se situe entre 2 et 3. Dans le traitement de la TVP ou de l’EP, la bonne cible du traitement anticoagulant oral par warfarine est un INR entre 2 et 3.   1984 Le taux de prothrombine, outil biologique d’évaluation du traitement par AVK pose problème, il est en particulier trop dépendant du réactif utilisé, si bien qu’il existe parfois des différences aberrantes entre deux résultats. Les biologistes créent l’INR : Index Normalized Ratio qui s’affranchit des principales modifications du taux de prothrombine elles-mêmes essentiellement inhérentes au réactif utilisé (ISI). On peut enfin, même si tout n’est pas complétement réglé, comparer des résultats entre plusieurs laboratoires mais aussi entre plusieurs études. L’INR mettra deux bonnes décennies pour passer dans les mœurs.   1986 Gallus(7) montre qu’après l’initiation d’un traitement par héparine il n’est nul besoin d’attendre 10 ou 15 jours avant de mettre en route les AVK. Cette méthode est sûre et permet 3 grands bénéfices : – une diminution des thrombopénies induites par l’héparine (TIH) puisque l’introduction rapide des AVK permettra d’arrêter les héparines à partir du 5e jour (évitant ainsi le plus souvent le maintien du traitement thrombopéniant au-delà du seuil temporel d’apparition des TIH) ; – un relais optimisé héparine-AVK condition sine qua none pour que les AVK soient pleinement efficaces ; – un raccourcissement de l’hospitalisation : concept particulièrement important 30 ans plus tard à l’heure de la T2A et des bornes hautes… Il n’y a que des avantages à introduire rapidement les AVK dans le traitement de la plupart des EP.   1992 Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) font leur apparition dans le traitement de l’EP. Elles remplacent avantageusement l’héparine. D’abord testées dans la prévention puis dans le traitement de la TVP où elles ont tenu tête à l’HNF, elles vont confirmer cette bonne impression générale. Deux études vont ainsi les tester dans l’EP, l’une avec la tinzaparine qui est une étude dédiée à l’EP(8) l’autre avec l’enoxaparine, l’étude Colombus(9), qui mixe TVP et EP. Les résultats montrent une équivalence d’efficacité, une franche tendance à un moindre risque hémorragique, une simplification d’utilisation et l’absence d’avantage à monitorer l’activité anti-Xa. À noter que ces études ont exclu les EP massives et que, dans ce schéma, l’HBPM ne fait que remplacer l’HNF, le relais par AVK restant de mise. En pratique, l’absence d’antidote dédié n’est pas rédhibitoire. Leur facilité d’emploi, en 1 fois par jour pour la tinzaparine, va autoriser dans des cas bien particuliers la diffusion de la prise en charge ambulatoire de certaines EP. Une HBPM (on devrait préciser la tinzaparine ou l’enoxaparine) peut avantageusement remplacer l’HNF dans les EP non massives. Brandjes et al.(10) vont se poser ce qui peut paraître de nos jours une drôle de question ; peut-on traiter une TVP (il ne s’agit pas d’EP mais la sanction aurait été pire) d’emblée par un traitement AVK sans héparine ? L’idée était qu’il pourrait ne pas y avoir d’urgence à obtenir une décoagulation efficace et qu’un traitement AVK seul, malgré le nécessaire délai d’action peut faire l’affaire. Certaines leçons du passé sont déjà dangereusement oubliées… De la nécessité de décoaguler rapidement et efficacement les patients dans les premières heures d’une MTEV. Une autre notion essentielle n’est pas encore bien documentée ; l’effet pro-thrombotique initial lors de l’institution d’un traitement AVK. La sanction est sans appel : 20 % de récurrences dans le bras AVK seul contre 6 % dans le bras conventionnel héparine-AVK ! Deuxième confirmation de la règle : il faut mettre en route un traitement rapidement efficace dans les premières heures d’une MTEV.   1995 Une toute petite étude va venir conforter une notion pertinente. Jerjes-Sanchez publie dans la revue J Thromb & Thrombolysis une étude qui devait porter sur 40 patients mais qui sera arrêtée au bout de 8 inclusions ! L’objectif était de tester la thrombolyse vs l’héparine sur des EP très graves en collapsus. Sur 4 patients randomisés vers le traitement par héparine, on dénombre 100 % de mortalité. Les 4 patients ayant eu la chance de tirer au sort la thrombolyse ont tous survécu. Cette étude suffit encore de nos jours pour statuer qu’il faut thrombolyser les EP massives en collapsus. Elle limite pour l’instant la place de la thrombolyse à cette petite fraction d’EP qui ne doit représenter que 1 à 2 % des EP tout venant. CQFD : les EP très graves, mal tolérées, bénéficient d’un traitement fibrinolytique.   Années 1995-2001 : les avancées sur la durée optimale du traitement Les principales études sur la durée optimale du traitement AVK vont s’étendre de 1995 à 1997. Elles vont répondre à beaucoup de vraies questions. Si elles n’autorisent pas toujours de choisir de façon certaine la meilleure durée dans toutes les situations, elles permettent de faire un choix moins arbitraire. Schulman(11) montre qu’après un premier épisode de TVP-EP un traitement d’au moins 6 mois donne beaucoup moins de récidives qu’un traitement de 6 semaines (9 % vs 18 %). Kearon(12) montre qu’après un premier épisode idiopathique (actuellement on dirait « non provoqué ») 12 mois de traitement assurent une bien meilleure protection que 3 mois (1,3 % de récidives vs 27 %). Schulman révèle aussi qu’après un second épisode, on parle donc de « récidivistes », 4 ans de traitement c’est mieux que 6 mois : 2 % de récidives vs 21 %. Un peu plus tard Agnelli(13) montre le grand principe de la durée du traitement. Les AVK ne font que retarder l’avènement des récidives. Certes ils sont efficaces, mais quelle que soit la durée du traitement AVK, dès lors qu’ils sont arrêtés, le taux de récidives annuels reprend la même évolution 5 à 10 % par an. Cela signifie que pour éviter une récidive, il faudrait traiter à vie. Seulement voilà, les anticoagulants (anciens comme nouveaux) font saigner et il faut être sûr que le rapport diminution des récidives/risques hémorragiques penche du bon côté (dans la dernière étude de Schulman le taux de saignements majeurs est de 2,7 % dans le bras 6 mois versus 8,6 % dans le bras traitement long). Cette équation est d’autant plus compliquée à résoudre que chez un même patient les choses évoluent avec le temps, l’apparition de comorbidités, mais aussi parce qu’il est extrêmement difficile de comparer le handicap d’une récidive de TVP à celui d’un accident hémorragique cérébral. Il existe une cause réversible, un traitement court, c’est bien (3 mois minimum). Si la cause n’est pas réversible, un traitement long, c’est mieux. Mais dans chaque cas il faut peser le pour et le contre d’un traitement anticoagulant au long cours.   2002 La situation particulière de la MTEV chez les patients atteint d’un cancer évolutif est abordée. Les 2 premières études sont celles de Meyer et al.(14) et de Lee et al.(15). Dans cette situation, lorsque l’on compare AVK versus HBPM, ces dernières font mieux, non pas tant sur le risque hémorragique (elles font au contraire moins bien) mais sur l’efficacité. À noter que les HBPM testées le sont à des doses parfois inhabituelles en Europe. Si la tinzaparine fait mieux que les AVK à ses doses usuelles (175 U/kg), l’enoxaparine est utilisée selon une méthode anglo-saxonne à la dose de 150 U/kg/j en 1 fois et la daltéparine à une dose dégressive après le premier mois (200 U/kg pendant 30 jours puis 150 U/kg pendant 5 mois). Quoi qu’il en soit les réponses sont convergentes : les HBPM font mieux que les AVK dans la TVP-EP sur cancer. Les durées testées sont de 3 à 6 mois ce qui explique les actuelles recommandations selon lesquelles au-delà de ce délai, le choix est laissé au médecin et au patient de rester aux HBPM ou de revenir aux AVK.   2003 Un concept intéressant émerge : Ridker(16) après 6 mois de traitement AVK avec INR cible entre 2 et 3, randomise ainsi les patients : arrêt des AVK versus AVK à faible dose (INR cible 1,5-2). Le résultat attendu est qu’un AVK à faible dose serait mieux que rien : les récurrences sont de 2,6 %/an vs 7,2 %/an dans le bras placebo. Mais dans une autre étude(17), Kearon montre que, dans la même situation, après 3 mois d’AVK avec un INR entre 2 et 3 ; un INR persistant entre 2 et 3 fait mieux qu’une décoagulation modérée (INR entre 1,5 et 1,9). Les récurrences sont de 0,7 % vs 1,9 % sans majoration du risque hémorragique (hémorragies majeures 0,9 % vs 1,1 %). Le concept d’une décoagulation modérée après les 6 premiers mois de traitement est intéressant mais nécessiterait une confirmation. Le ximélagatran va enterrer les AVK. L’étude pivot de non–infériorité (THRIVE) est publiée dans le JAMA(18). Elle montre que cet anti-thrombine direct oral fait aussi bien que le traitement standard. Une autre étude THRIVE montre que le même médicament est bien évidemment efficace dans la prévention des TVP-EP versus placebo après 6 mois d’un traitement AVK. Seulement voilà, l’enterrement annoncé n’aura pas lieu, les différents signaux sur la toxicité hépatique se confirment. Le ximelagatran sera retiré du marché en février 2006. Le fondaparinux, pentasaccharide agissant directement sur le site actif de l’héparine fait son entrée dans la MTEV. L’étude MATISSE PE montre que cet anti-Xa injectable en SC, qui ne nécessite pas de surveillance et n’induit pas de TIH, fait aussi bien que l’HNF(19). Cet essai de non-infériorité mené par rapport à l’HNF aurait dû laisser une place plus importante à ce médicament.   2007 Dans l’essai Van Gogh, la molécule testée est une cousine du fondaparinux : l’idraparinux. Elle s’avère aussi efficace qu’un traitement traditionnel dans le traitement d’une TVP (Van Gogh TVP) mais en l’occurrence échoue dans le traitement de l’EP (Van Gogh EP). Explication : le concept de Basu 1972 a encore été oublié. Il est important de surprotéger les patients des les premiers jours et d’obtenir un traitement pleinement efficace. Or l’idraparinux, dont on connaît mal la pharmacocinétique, a été débuté trop précocement dans la prise en charge, sans attendre les 5 jours de couverture HNF. Troisième confirmation de la règle : le traitement initial de l’EP doit être optimisé.   2011-2012 Les NACO arrivent. Ils sont tous passés par la première étape obligatoire de la prévention de la TVP-EP en chirurgie orthopédique où certains ont fait mieux que d’autres, puis ont engrangé les autres indications potentielles, en particulier le traitement de la TVP-EP. L’étude RE-COVER(20) a été une étude de non-infériorité dans laquelle le dabigatran donné à 150 mg x 2 était initié en moyenne après 9 jours d’héparine. Dans cette comparaison aux AVK, le dabigatran fait aussi bien (2,4 % de récurrence vs 2,1 %) sans différence sur les saignements majeurs et avec un bénéfice si l’on considère tous les saignements. Les études EINSTEIN TVP et EP avec le rivaroxaban ont été menées en ouvert et ont séparées TVP et EP. La première montre que le rivaroxaban (donné pratiquement d’emblée) est aussi efficace que le traitement traditionnel HBPM-AVK. La seconde qui concerne les EP est en cours de publication. Elle devrait autoriser un changement radical de la prise en charge de l’EP non massive. Ainsi on pourrait débuter par le NACO, sans héparine, sans contrôle, et continuer le NACO seul. Dans EINSTEIN EP, la posologie est toutefois variable avec un traitement plus intensif en 2 prises lors des 3 premières semaines (15 mg x 2) et une monoprise pour la suite du traitement (20 mg en 1 fois). 1. Les leçons de Basu en 1972 mais aussi les déboires de Van Gogh EP ont enfin été retenus ! 2. La prise en charge de l’EP non grave pourrait être radicalement simplifiée (Si Einstein EP est positif).   En 2012 et plus tard… Des réponses attendues • D’autres NACO (edoxaban/apixaban) sont en cours d’évaluation versus le traitement traditionnel ; • Les filtres extractibles sont en cours d’évaluation dans PREPIC 2 ; • L’étude PEITHO vise a savoir s’il y a un intérêt à thrombolyser les EP sub-massives (EP sévères sur l’imagerie ou les marqueurs biologiques mais cliniquement bien supportées). Cette étude est importante puisqu’elle devrait définitivement compléter la place de la thrombolyse dans l’EP. Ces principales étapes de la prise en charge de la MTEV ont fait rapidement progresser la prise en charge d’une maladie grave. Avec les NACO il est possible que le traitement soit simplifié à l’extrême. Mais ceci ne sera possible que grâce à tout ce qui aura été fait en amont. Les historiens disent que pour bien comprendre le présent il faut parfois connaître l’histoire… Il faut noter que ces résultats ont été obtenus avec environ 100 fois moins de patients inclus dans les études par rapport à la pathologie coronaire. Et encore, les grands essais randomisés comparant héparine-AVK aux nouveaux anticoagulants oraux auront récemment réduit l’écart. On peut donc faire très bien avec des études institutionnelles qui répondent à de vraies problématiques cliniques.