Avenir des bêtabloquants et bêtabloquants d'avenir

Récepteurs b3 - vasodilatation NO dépendante : mythe ou réalité ? D'après L. Van Bortel, Gent (Belgique) Il existe plusieurs types de récepteurs b-adrénergiques, les récepteurs b3 ayant été découverts en 1999. Leur séquence en acides aminés est identique à 40 ou 50 % à celle des b1 et b2. Certains bêtabloquants (BB), comme le nébivolol, qui est un antagoniste sélectif des récepteurs b1, ont un effet agoniste sur les b3 qui dépend de leur puissance d’action, leur sélectivité et de la richesse du tissu cible en b3, leur concentration étant élevée au niveau du cœur, des vaisseaux et du tissu adipeux. À l’inverse des molécules ayant une action sur les récepteurs b1 et b2, ceux-ci ont un effet inotrope négatif. Cette action est plus nette en cas d’insuffisance cardiaque (IC) puisqu’il existe une raréfaction (down regulation) des récepteurs b1. Sur les vaisseaux, le névibolol entraîne une vasodilatation et une angiogenèse, tant au niveau de la microcirculation que des artères de gros calibre. Les autres actions attribuées à l’agonisme b3 sont l’amélioration de la compliance artérielle, l’inhibition de l’agrégation plaquettaire in vitro, l’inhibition de l’hypertrophie de la paroi artérielle et l’augmentation de la production de NO. Les troubles de la fonction érectile étant NO-dépendants, l’absence de cet effet indésirable avec le névibilol pourrait être également médiée par les récepteurs b3. Il en est de même pour l’inhibition de la prolifération cellulaire du muscle lisse, l’amélioration de la résistance à l’insuline et la prévention de l’endurance à l’effort par rapport aux autres bêtabloquants et quelle que soit la FEVG.   De l'HTA à l'insuffisance : la place des bêtabloquants en 2007 D'après J.-M. Mallion, Grenoble Les bêtabloquants ont été parmi les premiers antihypertenseurs utilisés avec les diurétiques. Leur effet et leurs taux de réponses sont comparables aux autres classes thérapeutiques utilisées dans cette indication. Les bêtabloquants sont fortement indiqués dans le traitement de l’HTA avec insuffisance coronaire, arythmie, insuffisance cardiaque (IC), en cas de grossesse, chez les sujets plus jeunes et lorsque des associations médicamenteuses sont nécessaires à la maîtrise de la PA. En revanche, leur action sur l’hypertrophie ventriculaire gauche est moindre que celle des IEC, des antagonistes calciques ou encore des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II), comme l’a montré l’étude LIFE(1). Plusieurs essais (HAPPHY, STOP 2) ont cependant prouvé que l’action des bêtabloquants sur la mortalité cardiovasculaire était identique aux autres thérapeutiques antihypertensives. Mais dans l’étude LIFE, le risque d’AVC chez les patients avec HTA et HVG était significativement supérieur avec l’aténolol qu’avec le losartan, des résultats confirmés par une métaanalyse plus récente(2). Il reste que tous les bêtabloquants ne sont pas comparables, les nouvelles molécules telles que le nébivolol et le carvédilol pourraient avoir un effet plus marqué sur la PA en diminuant le risque d’AVC, notamment en raison de leurs propriétés vasodilatatrices(3). Les premières études positives dans l’IC ont été conduites avec de petits groupes de patients pour montrer que les bêtabloquants n’étaient pas délétères. Puis les essais thérapeutiques se sont enchaînés pour confirmer le bénéfice attendu des bêtabloquants dans l’IC modérée ou sévère. La plupart des travaux ont été conduits chez des sujets relativement jeunes qui ne correspondent pas à la réalité des populations traitées par les cardiologues. L’étude SENIORS(4) a inclus des patients en insuffisance cardiaque âgés de plus de 70 ans a comparé le névibolol au placebo. Le nébivolol a diminué de 14 % la mortalité globale et les hospitalisations cardiovasculaires. Ce bénéfice était encore accru dans le sous-groupe de patients qui avaient atteint la dose maximale efficace (10 mg/j). Références express 1. Neaton JD et al. JAMA 1993 ; 270 : 713-24. 2. Bradley HA et al. J Hypertens 2006 ; 24(11) : 2131-41. 3. Lindhilm LH et al. J Hypertens 2006 ; 24 : 2143-47. 4. Flather MD et al. Eur Heart J 2005 ; 26 : 215-25.   Les recommandations et les grands essais ont-ils été intégrés dans le traitement de l'insuffisance cardiaque ? D'après Y. Juillière, Nancy Les bêtabloquants diminuent la mortalité globale de 25 % des patients en postinfarctus. Dans l’IC, l’association des bêtabloquants et des IEC permet une réduction de 50 à 65 % de la mortalité. Ainsi, la Société européenne de cardiologie recommande les bêtabloquants chez tous les patients en IC symptomatique (classes II à IV, NYHA), stable, quelle que soit l’étiologie, avec une fonction ventriculaire gauche diminuée et associés à un traitement standard (diurétiques et IEC). Ils sont également conseillés en postinfarctus dans le traitement de la dysfonction ventriculaire gauche systolique non symptomatique, les 4 molécules préconisées étant : bisoprolol, carvédilol, métoprolol et nébivolol. En pratique, les bêtabloquants doivent être prescrits à très faible dose puis titrés et augmentés progressivement jusqu’à obtenir la posologie cible recommandée. Les registres (notamment IMPROVEMENT, Euro-Heart Failure Survey et IMPACT-RECO II) témoignent d’une insuffisance de la prescription de la posologie recommandée. En 1999, 35 % des patients recevaient des bêtabloquants, un taux qui chutait de moitié après 70 ans. Quant à l’association IEC/bêtabloquants, elle n’est prescrite qu’à 20 % des malades < 70 ans. De plus, dans IMPROVEMENT, la posologie maximale conseillée n’est prise que par moins de 50 % des patients, un chiffre qui ne dépasse pas 35 % dans EuroHeart Failure Survey. Les derniers résultats (IMPACT-RECO II) témoignent d’une amélioration de ces pratiques avec des prescriptions de bêtabloquants pour IC dans 65 à 70 % des cas. La posologie maximale recommandée ne reste cependant atteinte que dans 17 à 24 % des cas, 54 % d’entre eux recevant la moitié de la dose recommandée. Pourtant, les grandes études montrent que plus la posologie est augmentée, plus la mortalité est diminuée. Le défaut de prescription est lié aux contre-indications (asthme, BPCO sévère). Le défaut de dosage est en rapport avec l’hypotension, dont il ne faut tenir compte que si elle est symptomatique, à la fatigue, qui peut disparaître après un certain délai de traitement et l’âge > 70 ans.   Apport de SENIORS à la prise en charge de l'insuffisance cardiaque du sujet âgé D'après A. Cohen Solal, Paris Le nombre de patients insuffisants cardiaques de plus de 70 ans a été multiplié par 3 en 25 ans. C’est pour se rapprocher des conditions de la pratique que l’étude SENIORS (Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with heart failure) n’a inclus que des patients âgés de plus de 70 ans (76 ans en moyenne), avec une altération de la FEVG (36 % en moyenne), mais sans restriction sur ce critère. Le critère d’évaluation primaire était composite, comprenant la mortalité totale, plus les hospitalisations pour motif cardiovasculaire. Le traitement par névibolol a entraîné une réduction de la morbi-mortalité de 14 % qui apparaissait dès le 3e mois. On retrouve également une réduction de 38 % du nombre des morts subites. En revanche, la mortalité globale n’a pas été significativement réduite, mais ces résultats sont difficiles à comparer aux autres études. De plus, une analyse en sous-groupes, a posteriori chez les patients ayant moins de 75 ans, a montré que la mortalité totale était diminuée de 38 %. La tolérance a été bonne, le taux d’arrêt de traitement n’étant que de 2 et 68 % des patients ayant atteint la dose maximale de 10 mg/j. Le bénéfice était identique, que les patients soient ou non en insuffisance rénale, et même augmenté chez les sujets ayant une clairance de la créatinine très abaissée. Enfin, chez les sujets à fraction d’éjection conservée, il existait une diminution de près de 50 % des AVC comparativement au placebo. D’après un symposium des laboratoires Menarini. Sous la présidence de M. KOMAJDA, Paris et L. VAN BORTEL, Gent, Belgique