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Étude TIME-CHF TIME-CHF est une nouvelle étude de prise en charge thérapeutique chez l’insuffisant cardiaque guidée par le taux de peptide natriurétique de type B. Les patients devaient avoir plus de 60 ans, avec une hospitalisation pour insuffisance cardiaque dans l’année, une FEVG ≤ 45 % et un taux de NT-pro-BNP > 400 ou > 800 pg/ml chez les patients de plus de 75 ans. Les patients ayant une insuffisance rénale (créatininémie > 220 mmol/l) et une obésité (index de masse corporelle > 35) étaient exclus. Le but de l’étude est d’optimiser le traitement de l’insuffisance cardiaque soit par une prise en charge classique, soit par une prise en charge guidée par le taux de NT-pro-BNP. Dans ce groupe, le but était de faire baisser le taux de NT-pro-BNP sous la valeur de 400 pg/ml chez les patients de moins de 75 ans et en dessous de 800 pg/ml chez les patients de plus de 75 ans et être en classe II de la NYHA. L’objectif principal évalue la survie libre de toute hospitalisation. La moyenne d’âge des 499 patients de l’étude est de 76 ans, 58 % ont une cardiopathie ischémique et la FEVG est de 30 ± 8 %. L’augmentation de la thérapeutique en termes de molécules et de doses a été similaire dans les deux bras. On constate une variation non significative de 8 % de l’objectif principal dans le bras NT-pro-BNP comparativement à la prise en charge classique (RR = 0,92 [0,73-1,15]). La différence de mortalité est à la limite de la significativité avec une baisse de 32 % (RR= 0,68 [0,73-1,15]). En revanche, on constate une baisse significative de 44 % du critère combiné « mortalité et hospitalisation pour insuffisance cardiaque » (RR = 0,66 [0,49-0,9], p = 0,008) dans le groupe guidé par le NT-pro-BNP comparativement à la prise en charge classique. Il existe une interaction significative avec l’âge, avec une baisse significative du critère principal chez les patients de moins de 75 ans, et pas d’effet chez les patients de plus de 75 ans. Il existe peut-être même une dégradation fonctionnelle chez les insuffisants cardiaques âgés avec peu ou pas d’effet sur la qualité de vie lorsqu’on tente à tout prix de faire baisser le taux de NT-pro-BNP. Bien évidemment, les patients de plus de 75 ans avaient davantage de comorbidités, les caractéristiques cliniques étaient différentes, ainsi que les thérapeutiques. Ces différences expliquent en partie la réponse différente de ces deux sous-groupes. En France, l’étude STARS-BNP (J Am Coll Cardiol 2007, 49 : 1733), du groupe Cardiomyopathies et insuffisance cardiaque de la Société française de cardiologie, coordonnée par Jourdain, a déjà démontré l’utilité de l’adaptation thérapeutique guidée par le BNP. Mais il s’agissait d’une population plus jeune avec une moyenne d’âge de 65 ± 5 ans, se rapprochant de la population jeune de l’étude TIME-CHF.   En pratique   L’étude TIME-CHF démontre surtout la complexité des études chez les patients de plus de 75 ans, porteurs de nombreuses comorbidités qui modifient de manière significative l’évolution de la pathologie et de la réponse thérapeutique. Il semble important dans cette population de définir de nouveaux critères d’efficacité thérapeutique, la mortalité toute cause semblant être un événement difficile à contrôler.   Étude GISSI-HF   Le contexte Depuis la publication des résultats de l’étude CORONA (N Engl J Med 2007 ; 357 : 2248), ceux de l’étude GISSI-HF étaient particulièrement attendus. Nous rappelons que l’étude CORONA a évalué l’effet d’une statine, la rosuvastatine à 10 mg/j, chez 5 011 patients de plus de 60 ans, porteurs d’une insuffisance cardiaque systolique secondaire à une cardiopathie ischémique. La rosuvastatine a diminué significativement le LDL-cholestérol (de 1,37 mg/l à 0,73 mg/l) mais n’a pas modifié l’évolution des patients. En effet, on constate une diminution non significative de 8 % de l’objectif principal (mortalité cardiovasculaire, infarctus et accident vasculaire cérébral). Chez ces insuffisants cardiaques chroniques stables, les événements coronariens sont rares, même si la totalité de la population a une cardiopathie ischémique. En revanche, les patients sous rosuvastatine sont moins souvent hospitalisés en cardiologie avec une réduction significative des hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Manifestement, les statines, efficaces sur le profil lipidique, n’arrivent plus à modifier l’histoire athéromateuse de ces patients, dont la manifestation principale reste l’insuffisance cardiaque. Cependant, devant l’effet significatif de la rosuvastatine sur les hospitalisations pour insuffisance cardiaque et les résultats positifs des analyses en sous-groupes des précédentes études, nous pouvions espérer des résultats intéressants de l’étude GISSI-HF. Cette étude multicentrique italienne, en double aveugle contre placebo a testé selon une double randomisation, acides gras polyinsaturés (1 g/j) et rosuvastatine (10 mg/j). Les critères d’inclusion étaient simples : patients présentant une insuffisance cardiaque, en classe II à IV de la NYHA, systolique ou non systolique (une hospitalisation pour insuffisance cardiaque dans l’année est requise pour les patients avec une FEVG > 40 %), liée à une cardiopathie ischémique ou non ischémique. Le nombre de patients dans les deux groupes (statines ou oméga-3) est différent car la prise en ouvert d’une des deux classes thérapeutiques exclut le patient pour le bras correspondant. L’objectif principal est double : réduction de la mortalité totale et réduction au critère combiné mortalité totale-hospitalisations cardiovasculaires.   Effet de la rosuvastatine chez l’insuffisant cardiaque Dans l’étude rosuvastatine, 4 574 patients ont été suivis pendant 3,9 ans. La moyenne d’âge est de 68 ans, 40 % ont une cardiopathie ischémique, la majorité a une dysfonction systolique (90 %), 37 % sont en classe III-IV. Sur le plan thérapeutique, les patients sont relativement bien traités avec 94 % de patients sous inhibiteurs du système rénine-angiotensine, 40 % sous inhibiteurs de l’aldostérone, mais 62 % seulement prenant des bêtabloquants. La rosuvastatine réduit le LDL-cholestérol de 32 % à un an. La rosuvastatine ne modifie pas la mortalité totale (HR = 1,03 [0,92–1,15], p = 0.66), ni le taux du critère combiné « mortalité totale et hospitalisation cardio-vasculaire » (HR = 1,02 [0,92–1,13], p = 0,59). Les résultats sont concordants dans tous les sous-groupes étudiés. La rosuvastatine ne diminue pas la mortalité cardiovasculaire, les hospitalisations pour insuffisance cardiaque, ni les infarctus du myocarde ou les accidents vasculaires cérébraux. La majorité des décès est liée à la progression de l’insuffisance cardiaque (33 %) et aux morts subites (29 %) alors que la mortalité par cancer atteint 12 % avec 10 % supplémentaires de décès d’origine extra-cardiaque. Seuls 2 % des décès sont liés à des infarctus du myocarde.   Pourquoi les statines sont-elles sans effet dans cette population ? L’insuffisance cardiaque est-elle trop évoluée ? Manifestement non. Certes, les patients sont âgés mais la cholestérolémie de base n’est pas effondrée, comme on peut le voir chez les patients en insuffisance cardiaque terminale. De plus, la mortalité annuelle n’est pas particulièrement élevée. Dans CARE-HF, la mortalité annuelle du groupe non resynchronisé était de 12,6 % dans une population plus jeune (66 ans) mais avec une dysfonction VG plus importante (FEVG à 25 %) et en classe III-IV de la NYHA. Dans l’étude CORONA, la mortalité annuelle du groupe placebo était de 12,3 %, et dans l’étude GISSI-HF elle est de l’ordre de 9,2 %. La dose de rosuvastatine semble adéquate car le LDL sous traitement atteint des valeurs proches de 0,75 g/l, comme dans les études TNT ou PROVE-IT, qui avaient retrouvé un effet favorable des statines chez les patients en insuffisance cardiaque symptomatique. Il est cependant possible que la valeur cible de LDL chez l’insuffisant cardiaque soit plus basse. Ces deux études (CORONA et GISSI-HF) nous ont surtout appris que les événements secondaires à l’athérosclérose sont rares chez les insuffisants cardiaques chroniques. Dans GISSI-HF, seuls 2 % des patients ont un décès secondaire à un infarctus du myocarde. Par ailleurs, les effets dits pléiotropes des statines, qui semblent exister dans les études expérimentales, ont finalement peu d’impact sur l’évolution de la maladie. Enfin, résultat favorable, la rosuvastatine est bien tolérée chez ces insuffisants cardiaques stables mais sévères.   En pratique   La prescription de statines chez des patients non athéromateux avec une insuffisance cardiaque systolique est inutile. Chez le patient insuffisant cardiaque coronarien ou à risque vasculaire ne prenant pas de statines, stable sur le plan athéromateux, il est inutile de débuter un traitement par statines. Mais attention, ces deux études ont randomisé des patients ne prenant pas de statines et il ne s’agit pas d’études de retrait. En toute logique, il n’est pas conseillé d’arrêter une statine prescrite à un patient avant l’apparition d’une insuffisance cardiaque, surtout s’il s’agit d’un patient athéromateux.   Effet des acides gras polyinsaturés chez l’insuffisant cardiaque L’autre bras thérapeutique de l’étude GISSI-HF a évalué l’impact des acides gras polyinsaturés (AGPI) dans une population un peu plus importante (6 975 patients). En fin d’étude, la mortalité des patients prenant des AGPI est plus basse que dans le groupe placebo (27 % vs 29 %). Cependant cette baisse de 7 % de la mortalité n’est pas significative (HR = 0,93 [0,85–1,02), p = 0,12). Il en est de même du critère combiné, mortalité totale et hospitalisation cardiovasculaire qui est diminué de 6 % par les AGPI (HR = 0,94 [0,87–1,02], p = 0,059). Un artifice statistique permet de transformer ces résultats non significatifs en résultats à la limite de la significativité. En effet, après un ajustement à trois caractéristiques cliniques différentes entre les deux groupes à l’inclusion, les AGPI diminuent de 9 % la mortalité totale (avec un p = 0,041 pour un niveau de significativité du p à 0,045) et de 6 % le critère combiné (avec un p = 0,009 pour un niveau de p significatif à 0,01). Il est dommage qu’avec une population de près de 7 000 patients, la randomisation n’ait pas permis d’avoir deux groupes comparables. Il est également curieux d’ajuster sur trois caractéristiques cliniques inhabituelles. Certes, l’ajustement a concerné les antécédents d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque, touchant la moitié de la population, de même que la présence d’un stimulateur cardiaque ou d’un rétrécissement aortique. Les AGPI n’ont pas d’impact sur les critères secondaires comme les hospitalisations pour insuffisance cardiaque, la mortalité cardiovasculaire et la mortalité subite.   En pratique   Les AGPI ont peut-être un effet minime sur l’évolution de l’insuffisance cardiaque avec une faible diminution de la morbi-mortalité, effet qui survient d’ailleurs tardivement au-delà de la deuxième année de traitement. Avant d’envisager la mise en route d’une telle thérapeutique, il faut s’acharner à administrer les thérapeutiques de l’insuffisance cardiaque largement plus efficaces que les AGPI et surtout aux doses adéquates.   Étude BEAUTIFUL Première étude importante d’une nouvelle classe thérapeutique, les inhibiteurs spécifiques du courant If du nœud sinusal, la présentation des résultats de l’étude BEAUTIFUL fut un des événements importants de ce congrès. L’ivabradine est un bradycardisant pur sans effet inotrope ni vasculaire. Cette étude évalue également le concept physiopathologique fondé sur l’impact d’un ralentissement isolé de la fréquence cardiaque. L’étude BEAUTIFUL est une étude internationale, randomisée en double aveugle contre placebo. Les critères d’inclusion sont des patients coronariens de plus de 55 ans, avec une FEVG ≤ 40 % et un diamètre télédiastolique > 56 mm, en rythme sinusal avec une fréquence cardiaque ? 60/min. L’objectif principal est la réduction d’un critère combinant la mortalité cardiovasculaire, les hospitalisations pour infarctus du myocarde ou pour décompensation cardiaque. La moyenne d’âge des 10 917 patients était de 65,2 ± 8,5 ans, 88 % avaient un antécédent d’infarctus, 37 % étaient diabétiques, 23 % en classe III de la NYHA, les autres en classe I ou II. La FEVG moyenne était à 32,4 ± 5,5 %. La fréquence cardiaque moyenne est à 71,6 ± 9,9 bat/min. Le traitement de fond était optimisé avec 90 % de patients sous inhibiteurs du système rénine-angiotensine, 87 % sous bêtabloquants, 94 % sous antiagrégants plaquettaires et 74 % sous statines. L’ivabradine a réduit la fréquence cardiaque d’environ 7 battements sans modifier la tension artérielle. La durée de suivi de l’étude est de 19 mois avec 1 676 événements. L’ivabradine a un effet neutre et ne modifie pas le taux du critère combiné. À la fin de l’étude, 15,4 % des patients sous ivabradine ont eu un événement contre 15,3 % des patients sous placebo (HR = 1 [0,90-1,10]). L’ivabradine ne modifie pas les événements spécifiques de l’insuffisance cardiaque (mortalité par insuffisance cardiaque ou hospitalisation). Le test d’interaction avec la fréquence cardiaque est faiblement positif avec un p à 0,03. De ce fait, les auteurs ont analysé le sous-groupe des patients ayant une fréquence cardiaque > 70 bat/min (5 392 patients). Les résultats sont globalement similaires avec un effet neutre de l’ivabradine sur le critère principal. En revanche, le seul impact favorable de l’ivabradine concerne les événements ischémiques. Dans ce sous-groupe de patients avec une fréquence cardiaque initiale supérieure à 70 bat/min, l’ivabradine diminue significativement les hospitalisations pour infarctus du myocarde (HR = 0,64 [0,49–0,84], p = 0,001) et les revascularisations coronaires (HR = 0,70 [0,52–0,93], p = 0,016). Dans la population globale, l’impact de l’ivabradine sur les événements ischémiques va dans le même sens mais les différences entre groupes ne sont pas significatives (baisse de 13 % des hospitalisations pour infarctus du myocarde (HR = 0,87 [0,72–1,06], p = 0,16) et de 17 % des revascularisations coronaires (HR = 0,83 [0,67–1,02], p = 0,078).   Doit-on être déçu par les résultats de l’étude BEAUTIFUL ? Bien entendu, ces résultats neutres sont une grande déception. Tous les cardiologues prenant en charge des insuffisants cardiaques espéraient un résultat positif. Nous assistons, dans l’insuffisance cardiaque, après une période faste en études positives, à une série de déceptions successives. La mortalité annuelle d’une population sélectionnée d’insuffisants cardiaques incluse dans les grandes études thérapeutiques reste toujours trop élevée, de l’ordre de 10 %. Elle est bien plus élevée dans la « vraie vie ». Nous n’avons malheureusement toujours pas la possibilité de réduire cette mortalité par de nouvelles thérapeutiques (anti-TNF, anti-vasopressine, statines et maintenant bradycardisant pur). Mais en restant optimiste, l’étude BEAUTIFUL nous apporte des informations importantes. Tout d’abord, l’ivabradine est très bien tolérée et n’a pas, sur cette population fragile, d’effet délétère. On peut donc l’utiliser sans crainte en cas d’angor chez l’insuffisant cardiaque ischémique. Le concept du ralentissement de la fréquence cardiaque n’est pas enterré. Premièrement, dans la population BEAUTIFUL, la baisse de fréquence cardiaque sous ivabradine reste modérée (7 bat/min). L’effet bradycardisant des bêtabloquants dans les études CIBIS II et MERIT-HF est plus important, proche de 10 bat/min. Cette différence peut, peut-être expliquer en partie l’effet neutre de l’ivabradine. Nous attendons avec impatience les résultats de l’étude SHIFT, évaluant l’ivabradine dans une population proche de celle des études bêtabloquants dans l’insuffisance cardiaque, regroupant des ischémiques et des non-ischémiques. La fréquence cardiaque à l’inclusion est plus élevée dans l’étude SHIFT que dans l’étude BEAUTIFUL, et on peut donc espérer un effet plus important du ralentissement de la fréquence cardiaque. Deuxièmement, il n’est pas exclu que nous ayons, chez les patients ischémiques avec dysfonction ventriculaire gauche, une relation en U entre la fréquence cardiaque et la mortalité. Un ralentissement trop important de la fréquence cardiaque, responsable d’une baisse du débit cardiaque, peut devenir délétère, tout particulièrement chez les patients sévères. Dans l’avenir, il est fondamental d’améliorer nos connaissances sur la fréquence cardiaque optimale dans l’insuffisance cardiaque qui, à mon sens, est différente chez les patients ischémiques et non ischémiques. Enfin, comme dans l’étude CORONA, nous nous rendons compte que, chez l’insuffisant cardiaque ischémique stable, les événements ischémiques sont rares. L’absence de différence significative dans la population globale peut s’expliquer par un manque de puissance. En effet, les événements ischémiques ne touchent que 3,9 % de la population, avec seulement 425 infarctus du myocarde et 341 revascularisations. On constate pratiquement le double d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque (7,8 %). Il est possible que la population étudiée ne soit pas la bonne. L’ivabradine a peut-être une meilleure place dans l’arsenal thérapeutique des coronariens sans dysfonction VG ou chez les patients athéromateux à risque (c’est-à-dire la population de l’étude EUROPA), pour lesquels la réduction des infarctus et de la revascularisation seraient importantes également. Les résultats de l’étude BEAUTIFUL restent intéressants et ouvrent des perspectives de recherche importantes dans l’insuffisance cardiaque. Prochaine étape, l’étude SHIFT et pourquoi pas, espérons-le, une étude chez le patient athéromateux à risque ?