Efficacité vérifiée du ticagrelor - Étude PLATO : le ticagrelor au banc d'essai

Étude PLATO P.-G. Steg a présenté à l’AHA une étude portant sur le sous-groupe des patients de PLATO avec sus-décalage de ST. L’étude PLATO Pour mémoire, cette étude avait concerné 18 624 patients hospitalisés pour SCA et comparé en sus de l’aspirine le clopidogrel au ticagrelor (cf. CP n°902, page 27). Le résultat principal portant sur le critère primaire d’évaluation (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde et AVC) avait montré une réduction des événements de 16 % (p = 0,0003). Les patients STEMI Dans ce sous-groupe de patients particulièrement graves ayant un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST, il est impératif d’obtenir une reperfusion optimale par angioplastie primaire. Ces patients nécessitent tout particulièrement un blocage rapide et efficace des récepteurs plaquettaires P2Y12 mais sont aussi potentiellement à plus grand risque d’effets secondaires de ces nouveaux traitements. Ce sont les résultats de cette analyse prévue dans le protocole que P.-G. Steg a présenté : il s’agit de 8 430 patients chez lesquels ont été comparés ticagrelor (n = 4 201) et clopidogrel (n = 4 229). Les résultats sont éloquents : dans le groupe ticagrelor, on observe une diminution de 15 % des événements du critère primaire (figure 1) et on retrouve également une diminution significative de la mortalité totale de 18 %. Déjà, à Barcelone, l’étude PLATO avait frappé les esprits, démontrant pour la première fois, dans ce type d’étude, une diminution de la mortalité toutes causes. Les infarctus sont réduits de façon significative (4,7 % dans le groupe ticagrelor versus 6,1 % dans le groupe clopidogrel). Figure 1. Critère primaire (mortalité CV, IDM ou AVC). Le bénéfice se maintient tout au long du suivi. On observe également une réduction significative des thromboses de stents sous ticagrelor quelles que soient les modalités de définitions retenues. Pas de surrisque hémorragique Il faut souligner la grande rigueur dans le recueil et la classification des complications hémorragiques observées au cours de l’étude PLATO. Les saignements, à la phase aiguë et ceux à long terme ont été répertoriés. Toute une hiérarchie des complications hémorragiques, du saignement minime jusqu’au saignement fatal, a été soigneusement comptabilisée. Il n’y a pas eu d’hémorragie majeure supplémentaire dans le groupe ticagrelor (figure 2). Figure 2. Totalité des saignements majeurs. Autres effets secondaires Une bradycardie a été constatée plus fréquemment dans le groupe ticagrelor, mais n’est pas apparue significative et n’a pas été confirmée lors des enregistrements Holter. La mise en place d’un stimulateur cardiaque ou la survenue d’une syncope n’ont pas été plus fréquentes dans le groupe ticagrelor. On a observé une dyspnée de façon significativement plus fréquente dans le groupe ticagrelor (chez environ 10 % des malades) mais il a nécessité un arrêt du médicament que dans un très faible nombre de cas (0,5 % versus 0,1 % dans le groupe clopidogrel). Il faut souligner l’effet plus rapidement réversible de l’action du ticagrelor qui apporte un bénéfice notamment si une intervention de pontage est envisagée. En pratique L’inhibition des récepteurs P2Y12 réversible et plus intense pendant 1 an avec le ticagrelor comparativement au clopidogrel chez les patients ayant un infarctus du myocarde avec un ST+ et chez lesquels une angioplastie primaire est envisagée. On obtient chez ces patients : - une réduction du critère primaire composite : mortalité cardiovasculaire, infarctus ou AVC ; - une réduction des infarctus du myocarde et des thromboses de stents ; - une réduction de la mortalité totale sans augmentation de risque de saignements majeurs. Le nombre de patients à traiter pour éviter l’un des événements du critère principal est de 59. La réduction de mortalité est observée chez des patients déjà traités de façon très optimale. Le ticagrelor pourrait devenir un nouveau « standard de soin » dans la prise en charge des patients atteints d’infarctus du myocarde avec ST+ traités par angioplastie primaire. Comment expliquer les effets favorables du ticagrelor ? À la différence des thiénopyridines, le ticagrelor ne nécessite pas d’activation métabolique, il entraîne une inhibition plaquettaire plus importante avec moins de variabilité. Il a un délai d’action plus rapide et est réversible ce qui peut être un avantage dans la réduction du risque de saignements. Un blocage puissant des P2Y12 pourrait être supérieur en diminuant les obstructions microvasculaires, en prévenant l’accumulation des plaquettes, particulièrement au stade précoce du processus thrombotique et aussi en réduisant l’agrégation massive des plaquettes dans les espaces entre les thrombi prééxistants. Cette propriété plus rapide de réversibilité pourrait faire de cet agent un inhibiteur plaquettaire particulièrement utile lorsqu’il faut réduire le risque de complications hémorragiques. Cependant, l’effet réversible passe par une prise bi-quotidienne ce qui peut être un challenge délicat chez les patients qui ne sont pas très compliants. Le ticagrelor au banc d'essai Deux essais cliniques de phase 2 ont été présentés pour mieux comprendre le ticagrelor et son action in vivo. ON-OFFSET L’étude ON-OFFSET a montré que le ticagrelor a un effet antiagrégant plaquettaire rapide (41 % d’inhibition plaquettaire sous ticagrelor versus 8 % sous clopidogrel à 30 min, p < 0,001). L’inhibition de l’agrégation plaquettaire est plus puissante, maintenue tout au long du traitement et la régression de l’effet antiagrégant plaquettaire est plus rapide qu’avec le clopidogrel chez des patients coronariens stables traités déjà par aspirine. Une plus grande inhibition de l’agrégation plaquettaire est observée avec le ticagrelor comparativement au clopidogrel à 0,5, 1, 2, 4, 8 et 24 heures chez les patients ayant reçu la dose initiale et à 6 semaines (p < 0,001 à chacune de ces étapes). Après l’instauration du traitement, les patients ont un niveau d’agrégation plaquettaire > 50 % dans 98 % des cas sous ticagrelor (31 % sous clopidogrel) et > 70 % dans 90 % des cas sous ticagrelor (16 % sous clopidogrel). La disparition de l’inhibition de l’agrégation plaquettaire est plus rapide chez les patients sous ticagrelor à 24 heures de la dernière prise (la moyenne de l’agrégation plaquettaire est de 58 % pour le ticagrelor versus 52 % pour le clopidogrel (p = ns)). RESPOND L’étude RESPOND a testé l’effet antiagrégant du ticagrelor chez les répondeurs et non-répondeurs au clopidogrel chez 98 patients. Chez les patients identifiés comme répondeurs au clopidogrel, le switch vers le ticagrelor s’est traduit par une augmentation de l’inhibition de l’agrégation plaquettaire de 26 % et le switch inverse du ticagrelor vers le clopidogrel se traduit par une diminution de l’agrégation plaquettaire de 24 %, ce qui suggère que les patients peuvent passer du clopidogrel au ticagrelor sans interruption de l’effet antiagrégant plaquettaire. Dans les syndromes coronaires aigus, un effet antiagrégant rapide et soutenu est souhaitable car ces patients sont à très haut risque d’événements. Toutes ces données permettent de mieux comprendre comment agit le ticagrelor et comment ce médicament peut modifier l’action des plaquettes in vivo.