Comment améliorer la prise en charge des patients à risque cardiométabolique ?

Premier objectif : cibler le LDL-C Les arguments pathologiques et cliniques en faveur du bénéfice cardiovasculaire de l’abaissement du LDL-cholestérol ne manquent pas. Ainsi, la progression du volume des plaques d’athérome coronaire est directement corrélée à l’augmentation du LDL-C, et inversement. La métaanalyse des Cholesterol Treatment Trialists’ Collaborators (Lancet 2005 ; 386 : 1267-78), qui regroupait les données de plus de 90 000 patients, a montré qu’un traitement par une statine diminue d’environ un cinquième l’incidence des événements coronariens majeurs, des revascularisations et des AVC par mmol de réduction du LDL-cholestérol et ce, quel que soit le profil lipidique initial ou les autres caractéristiques des patients. La réduction du risque d’événements cardiovasculaires majeurs et de décès est d’autant plus importante que l’abaissement du LDL-C sous traitement est prononcé, comme l’a montré l’étude PROVE-IT qui comparait deux traitements par statine : une réduction du risque relatif de 16 % a été mise en évidence sous traitement intensif comparativement au traitement standard (Cannon CP. N Engl J Med 2004 ; 350 : 1495-504). Chez les patients à haut risque tels que les diabétiques, le bénéfice du traitement par statine est hautement significatif en prévention primaire et même plus prononcé que dans les autres sous-groupes de sujets à risque (Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002 ; 360 : 7-22).   Quelle cible pour le LDL-C ? L’ensemble de ces données a conduit à recommander d’atteindre une valeur cible de LDL-C < 1 g/l chez les patients à haut risque cardiovasculaire (Afssaps 2005) : – antécédent de maladie cardiovasculaire : maladie coronarienne (angor stable ou instable, revascularisation, IDM, IMS) ; – diabétiques ayant 2 facteurs de risque tels que définis dans les recommandations Afsspas 2005, la microalbuminurie étant considérée comme un facteur de risque, une protéinurie > 300 mg/j ou une insuffisance rénale chronique (DFG < 60 ml/min au score de Cokroft-Gault) ; – asymptomatiques mais avec un risque coronarien > 20 % à 10 ans selon le score de Framingham. En pratique quotidienne, cet objectif est déjà difficilement atteint et ce, d’autant plus que les patients sont dans une catégorie à risque élevé. Ainsi, dans l’étude observationnelle française REALITY portant sur plus de 2 700 patients traités pour une dyslipidémie, les deux tiers seulement des patients ayant ≥ 3 facteurs de risque ont un taux de LDL-C < 1 g/l sous traitement (Laforest L et al. Atherosclerosis 2008 ; 199 : 268-77). Pour les patients à très haut risque que sont les sujets ayant une maladie cardiovasculaire établie, un diabète ou une hyperlipidémie très franche, les recommandations européennes (J Cardiovasc Risk 2007 ; 14 : S1) sont encore plus exigeantes quant à l’objectif, avec une valeur cible de < 0,80 g/l ; elles préconisent aussi un traitement systématique par statine quel que soit le taux de LDL de base. Les dernières recommandations conjointes de l’EAS et de l’ESC entérinent l’abaissement de la valeur cible de LDL à < 0,7 g/l en cas de très haut risque ou une réduction d’au moins 50 % de la valeur initiale, et à < 1 g/l en cas de haut risque.   Comment atteindre la valeur cible de LDL-C ? Pour parvenir à ces objectifs bas, voire très bas, plusieurs options sont possibles, en particulier   augmenter la dose de statine, changer de statine ou lui associer une autre thérapeutique hypolipidémiante. L’augmentation de dose des statines est généralement insuffisante pour atteindre l’objectif. Ainsi, l’évaluation de l’effet de différents traitements par statines sur le LDL-C et le HDL-C réalisée à partir des données de plus de 32 000 patients inclus dans la base VOYAGER montre que le doublement de dose de chaque statine ne parvient qu’à un abaissement supplémentaire de 4 à 7 % du LDL-C (Nicholls SJ et al. Am J Cardiol 2010 ; 105 : 69-76). La combinaison d’une statine à une autre thérapeutique hypolipidémiante, telle la combinaison ézétimibe/simvastatine, offre une solution plus efficace que l’option consistant à changer de statine pour ramener les concentrations de LDL-C à des valeurs très basses, permettant une baisse supplémentaire de l’ordre de 25 à 30 % selon les études. Un essai multicentrique en double insu, chez des patients à haut risque cardiovasculaire non contrôlés par 40 mg de simvastatine, a comparé deux stratégies thérapeutiques en termes d’atteinte d’un objectif de LDL < 0,77 g/l sur une période de 6 semaines : soit associer de l’ézétimibe, soit changer de statine (atorvastatine 40 mg ou rosuvastatine 5-10 mg) (McCormack T et al. Int J Clin Pract 2010 ; 64 : 1052-61). Sur près de 800 patients inclus, le pourcentage de sujets parvenant à l’objectif a été de près de 70 % dans le groupe ézétimibe/simvastatine, comparativement à 34 et 14 % dans les deux autres groupes. Cette stratégie est validée par une autre étude comparative ézétimibe/simvastatine versus rosuvastatine 10 mg chez plus de 600 patients, qui montre de meilleurs résultats sous traitement combiné, soit une baisse de près de 28 % versus 17 % (p < 0,001) comparativement aux valeurs de base, sans différence d’effet sur le HDL-C (Farnier M et al. Int J Clin Pract 2009 ; 63 : 547-59).   Bénéfices de la combinaison ézétimibe/simvastatine chez les patients à très haut risque cardiovasculaire La supériorité de la combinaison thérapeutique ézétimibe/simvastatine sur le traitement par une statine seule, même plus puissante, est bien démontrée, en particulier dans les groupes de patients à très haut risque que sont les diabétiques ou les insuffisants rénaux. Ainsi, dans une analyse post hoc de l’essai de M. Farnier et coll., l’effet du traitement combiné ézétimibe/simvastatine est encore plus prononcé dans le sous-groupe des patients diabétiques (-30 %) (Vavekova H et al. Int J Clin Pract 2010, juil. 7). Les résultats de l’étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) apportent une nouvelle preuve de l’efficacité de la combinaison ézétimibe/simvastatine, en démontrant le bénéfice clinique de ce traitement dans une population à très haut risque cardiovasculaire, celle des patients en insuffisance rénale chronique. Cette étude de grande envergure, ayant inclus 3 023 patients dialysés et 6 247 non dialysés sans antécédent cardiovasculaire ni dyslipidémie majeure (LDL-C : 1,10 g/l à l’inclusion), a montré qu’un traitement par ézétimibe/simvastatine 10/20 mg permet de diminuer de 17 % l’incidence des événements athérosclérotiques majeurs comparativement au placebo (p = 0,0021) et ce, grâce à une diminution du LDL-C de 30 % à 2 ans et demi de suivi (Baijent C et al. Lancet 2011, 9 juin). Ces résultats ont été observés dans les deux sous-groupes de patients, dialysés ou non, et ce sans surcroît d’événements indésirables. Cette étude valide non seulement l’efficacité de la combinaison ézétimibe/simvastatine mais apporte des éléments de preuve solides validant une approche thérapeutique encore plus stricte chez les patients à haut risque cardiométabolique en ciblant un LDL-C < 0,7-0,8 g/l ou une diminution de ≥ 50 % du LDL-C chez les patients à très haut risque, comme le préconisent plusieurs sociétés savantes (NCEP 2004, ESC 2007, Canadian Guidelines 2009, ESC/EAS 2011). Et pour y parvenir, cette combinaison thérapeutique a bien montré sa supériorité sur un traitement par statine seule.   Deuxième objectif : le HDL-C S’il est possible aujourd’hui d’abaisser le LDL-C à des niveaux très bas, il en est tout autrement des HDL qui sont inversement et indépendamment corrélées au risque cardiovasculaire, du moins chez les sujets ayant d’autres perturbations métaboliques associées. En effet, les sujets porteurs d’une mutation du gène ABCA1, laquelle est associée à des taux bas de HDL-C, n’ont pas d’augmentation du risque cardiovasculaire (Frikke-Schmidt R et al. JAMA 2008 ; 299 : 2524-32). Or, le traitement par une statine a un impact limité sur le risque lié aux HDL (Jafri H et al. Ann Intern Med 2010 ; 153 : 800-8). Les HDL bas ne sont pas seulement associées au risque cardiovasculaire, mais elles sont également corrélées au risque de cancer dans les essais randomisés, même après ajustement sur l’âge, l’IMC, l’existence d’un diabète, le taux de LDL-C et le tabagisme. Inversement, chaque augmentation de 10 mg/dl de HDL-C s’accompagne d’une diminution du risque relatif de cancer de 36 % (Jafri H et al. J Am Coll Cardiol 2010 ; 55 : 2846-54). Ces particules sont aussi corrélées au métabolisme glucidique. Ainsi, elles participent aux perturbations du profil lipidique très spécifiques observées chez les diabétiques, associant à l’augmentation du LDL-C, une augmentation des triglycérides et une diminution du HDL-C. Le taux d’HbA1c est étroitement corrélé à la baisse du HDL-C, indépendamment de l’hypertriglycéridémie et de l’obésité (Gatti A et al. Diabetes Care 2009 ; 32 : 1550-2). Il en est de même de l’insulinorésistance. Une preuve du lien entre les HDL et le métabolisme glucidique a été apportée par une étude en double insu et cross-over versus placebo chez 13 diabétiques de type 2 ayant reçu des particules HDL reconstituées : sous traitement HDL, on a observé une baisse de la glycémie, une augmentation de l’insulinémie et une activation de la voie de phosphorylation AMPK, qui participe à la régulation énergétique.   Comment augmenter le HDL-C ? Nous avons donc au moins trois bonnes raisons de chercher à augmenter le HDL-C : diminuer le risque cardiovasculaire – et chaque augmentation de 1 % des HDL est associée à une diminution de 2 % de ce risque, soit une diminution de 20 % du risque pour une augmentation de 5 mg/dl (Grover SA et al. Arch Intern Med 2009 ; 169 : 1775-80) ; diminuer le risque de cancer ; améliorer l’équilibre glucidique. Ces trois objectifs sont particulièrement importants chez les diabétiques. La niacine, associée au laropiprant, permet d’augmenter significativement le HDL-C de 20 % environ comparativement au placebo (Maccubbin D et al. Int J Clin Pract 2008 ; 62 : 1959-70). Un essai de grande envergure HPS2-THRIVE, chez 25 000 patients athérosclérotiques à haut risque (IDM, maladie vasculaire périphérique ou cérébrale, un quart de diabétiques), traités par ézétimibe/simvastatine, va évaluer versus placebo l’effet de l’adjonction de niacine/laropiprant 2 g/40 mg administrée pendant 4 ans sur la survenue des événements cardiovasculaires majeurs. Les résultats, attendus en 2013, devraient permettre de valider l’hypothèse qu’un traitement pharmacologique capable d’augmenter le HDL-C se traduit par un bénéfice cardiovasculaire supplémentaire en sus de la protection conférée par le traitement hypoLDLémiant.