L'aldostérone et les récepteurs minéralocorticoïdes

Une hypersécrétion d’aldostérone d’origine tumorale, non tumorale (syndrome de Conn) ou observée au cours d’une des formes monogéniques d’HTA (hyperaldostéronisme primaire dexaméthasone-sensible) s’accompagne d’une hypertension artérielle parfois sévère avec hypokaliémie. À l’inverse, les déficits en minéralocorticoïdes (insuffisance surrénalienne) s’accompagnent d’une perte sodée pouvant mettre en jeu le pronostic vital. L’aldostérone est aussi impliquée dans les désordres métaboliques neurohormonaux associés à l’insuffisance cardiaque et au postinfarctus. Les résultats des essais RALES (Randomized ALdactone Evaluation Study) et EPHESUS (EPlerenone in HEart failure Safety and efficacy and sUrvival Study) ont montré les effets bénéfiques du blocage des récepteurs minéralocorticoïdes sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires au cours de l’insuffisance cardiaque et dans le postinfarctus. Effets génomiques de l’aldostérone Les effets génomiques passent par l’activation de l’expression de différents gènes après liaison de l’aldostérone avec son récepteur minéralocorticoïde. Le récepteur minéralocorticoïde, qui fait partie de la famille des récepteurs nucléaires, est présent au niveau des cellules épithéliales telles que les cellules du tube contourné distal, les cellules épithéliales coliques, les cellules de la parotide et des glandes sudoripares. Après activation du récepteur minéralocorticoïde qui se lie à une région HRE (Hormone Response Element) dans la région promotrice de différents gènes, l’aldostérone stimule la synthèse de protéines impliquées dans la régulation du transport du sodium, du potassium et de l’eau. Ces effets sont bloqués par les antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes tels que la spironolactone et l’éplérénone. Au niveau tubulaire distal, la liaison de l’aldostérone à son récepteur minéralocorticoïde active : • le canal sodé sensible à l’amiloride (ou ENaC, responsable de la réabsorption du sodium au niveau distal) au niveau de la membrane apicale, • la pompe potassique (ou ROMK, responsable de la fuite potassique dans la lumière tubulaire) au niveau de la membrane apicale, • la pompe Na-K-ATPase au niveau de la partie basolatérale de la cellule tubulaire. L’activation de ROMK et de ENaC se fait soit directement par augmentation de l’expression des gènes synthétisant les protéines des canaux, soit indirectement en ce qui concerne le canal sodé sensible à l’amiloride (« amiloride-sensible »). En effet, la liaison de l’aldostérone à son récepteur induit l’expression de la protéine SGK1 qui est secondairement phosphorylée. La forme phosphorylée de SGK1 inhibe une autre protéine appelée Nedd4-2 en la phosphorylant. À l’état physiologique, sans stimulation par l’aldostérone, la protéine Nedd4-2 est liée par ubiquitination au canal sodé sensible à amiloride (ENaC). L’ubiquitination de ENaC réduit le nombre de canaux présents à la surface de la membrane apicale des cellules du tubule distal en stimulant l’endocytose et la dégradation intracellulaire de ENaC par les lysosomes. Après stimulation par l’aldostérone de l’expression de SGK1 et de sa forme phosphorylée et donc de l’inhibition de Nedd4-2, les canaux sodés « amiloride-sensible » sont à nouveau exprimés à la surface apicale des cellules tubulaires et réabsorbent le sodium. L’échange entre le sodium et le potassium au niveau tubulaire se fait par l’activation de ROMK. La réabsorption sodée au niveau de la membrane basolatérale est un processus actif sous la dépendance de la pompe Na-K-ATPase qui est aussi stimulée par l’aldostérone. Les récepteurs minéralocorticoïdes sont aussi présents au niveau des cardiomyocytes, des cellules musculaires lisses vasculaires, des cellules endothéliales, de l’hippocampe et des monocytes. Au niveau cardiaque, l’aldostérone en excès induit une fibrose myocardique, avec une hypertrophie myocytaire associée à une prolifération des fibroblastes cardiaques. Au niveau des vaisseaux, elle aggrave le stress oxydatif, induit une inflammation par stimulation macrophagique et des cytokines, et entraîne une prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires.   Autres effets de l’aldostérone rapides non génomiques Ces effets apparaissent habituellement en quelques minutes et durent environ une quinzaine de minutes. Ils ont été observés sur des modèles cellulaires in vitro bien qu’une vasoconstriction immédiate avec réduction du flux sanguin de l’avant-bras induite par l’aldostérone ait été observée chez des volontaires sains. Les effets non génomiques seraient liés soit à un nouveau type de récepteur non encore cloné, soit au récepteur minéralocorticoïde. En effet, certains de ces effets ne sont pas inhibés par les antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes. Ces effets sont observés sur des cellules non épithéliales telles que les cellules musculaires lisses, les cellules endothéliales, les myocytes cardiaques, les cellules rénales, les lymphocytes. L’importance physiologique de ces effets in vitro reste à démontrer.