Nouveaux antihypertenseurs

Inhibition de la rénine par l'aliskiren Alors que les premiers inhibiteurs du système rénine-angiotensine (SRA) développés ont été les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), il aurait été plus intéressant d’un point de vue physiopathologique, de développer des médicaments qui ciblent plus spécifiquement le SRA tels qu’un inhibiteur de la rénine ou un antagoniste des récepteurs AT1 de l’angiotensine II (ARA II). En effet, l'enzyme de conversion a de nombreux autres substrats que l'angiotensine I, incluant la bradykinine, la substance P, les enképhalines, l’angiotensine (1-7) et l'AcSDKP. La diminution de la formation de l'angiotensine II, mécanisme d'action souhaité des IEC, s'accompagne en effet d'une accumulation de bradykinine, du fait de la double action de l'enzyme sur l'angiotensine I et la bradykinine. C'est à cette accumulation locale de bradykinine (ou de substance P) que l'on rapporte les effets secondaires gênants (toux) ou graves (œdème angioneurotique) signalés au cours des traitements par les IEC. La rénine en elle-même offre une cible plus spécifique d'inhibition du SRA puisque l'angiotensinogène est son seul substrat connu et que la réaction rénine-substrat est l’étape limitante du système. La recherche d’inhibiteurs de la rénine a été très active mais s’est heurtée à de très grandes difficultés de mise au point. De nouveaux inhibiteurs de la rénine humaine ont été récemment développés selon une nouvelle approche fondée sur l’analyse de la structure du site actif de la rénine analysé en cristallographie aux rayons X. Parmi les molécules récemment découvertes, l’aliskiren est celle dont le développement clinique est le plus avancé (phase III). Malgré une biodisponibilité qui reste faible (2 à 3 %), la puissance de l’aliskiren vis-à-vis de la rénine humaine (IC50 : 0,6 nM) ainsi que sa demi-vie pharmacocinétique et pharmacologique longue, lui confèrent une activité biologique in vivo équivalente à celle d’un ARAII ou d’un IEC. Ainsi, chez des sujets sains normotendus, l’intensité et la durée du blocage du SRA obtenues par 150 mg d’aliskiren sont similaires à celles obtenues par 20 mg d’énalapril ou 160 mg de valsartan. • Taylor (États-Unis) a montré que l’addition d’aliskiren à un inhibiteur de l’enzyme de conversion (ramipril) améliore le contrôle tensionnel par comparaison au ramipril seul chez les patients ayant une diabète et une HTA. Un total de 837 patients ayant un diabète de type 1 ou 2 et une HTA ont été randomisés pour recevoir soit de l’aliskiren 150 mg/jour, soit du ramipril 5 mg/jour ou une combinaison d’aliskiren 150 mg + ramipril 5 mg/jour pendant 4 semaines, suivi d’une titration forcée avec le doublement des doses des monothérapies et de la combinaison pendant 4 semaines additionnelles. Après 8 semaines de traitement, la baisse de PA systolique en mesure ambulatoire de PA était de 6,04 mmHg, 6,51 mmHg et de 8,14 mmHg pour l’aliskiren en monothérapie, le ramipril en monothérapie et la combinaison, respectivement. La combinaison d’aliskiren et de ramipril était supérieure au ramipril en monothérapie en ce qui concerne la baisse de PA diastolique en mesure ambulatoire. La baisse de PA sous aliskiren en monothérapie était identique à celle sous ramipril en monothérapie. Le pourcentage de répondeurs était plus élevé avec la combinaison et l’aliskiren en monothérapie (74 et 73 % respectivement) que sous ramipril en monothérapie (65,8 % ; p = 0,05). L’effet secondaire le plus fréquent était la toux qui survenait dans les deux groupes traités par ramipril en monothérapie et en combinaison.   Antagonistes de l’angiotensine II   Efficacité antihypertensive des différents ARAII F. Zannad (Nancy, France) a rapporté l’effet tensionnel de l’olmesartan par comparaison aux autres antagonistes de l’angiotensine II en compilant toutes les données des essais contrôlés randomisés chez 7 280 patients hypertendus parmi lesquels 5 769 recevaient un antagoniste de l’angiotensine II et 1 511 un placebo. En utilisant un modèle pharmacodynamique, et en définissant l’efficacité hypotensive comme l’effet maximal (Emax) calculé dans le modèle, l’olmesartan apparaissait supérieur au candesartan, à l’irbesartan et au valsartan. La meilleure efficacité pharmacodynamique de l’olmesartan par rapport aux autres antagonistes de l’angiotensine II utilisés aux doses recommandées est en faveur d’une plus grande efficacité tensionnelle de l’olmesartan dépendant de la dose utilisée.   Effet des fortes doses Le bon profil de tolérance des antagonistes de l’angiotensine II permet l’utilisation de fortes doses de ces médicaments. En effet, il existe des arguments de plus en plus nombreux pour penser qu’il est nécessaire d’augmenter la posologie de ces médicaments afin d’obtenir une meilleure protection des organes cibles, en particulier au niveau rénal et cardiaque. R. Asmar (France) a ainsi évalué les effets tensionnels du valsartan à la dose de 320 mg + jour chez des patients ayant une HTA au cours d’une phase d’extension en ouvert d’un essai randomisé en double aveugle. Il montre que le profil tensionnel du valsartan reste favorable, de même que son profil tolérance à cette forte dose. De fortes doses permettraient une meilleure protection des organes cibles.   Blocage combiné du SRA Une alternative à l’augmentation des doses est l’association d’un antagoniste de l’angiotensine II à un inhibiteur de l’enzyme de conversion (blocage combiné du SRA). Cice (Italie) a rapporté les résultats d’un essai multicentrique, randomisé en double aveugle, comparant le telmisartan à la dose cible de 80 mg/jour au placebo, chez des patients ayant une insuffisance cardiaque (stade 2 ou 3 avec une fraction d’éjection < 40 %) et hémodialysés chroniques, sous traitement par inhibiteur de l’enzyme de conversion (100 % des patients) et bêtabloquants (60 % des patients) à l’inclusion. Le suivi moyen était de 35 mois, et les critères d’évaluation incluaient la mortalité toutes causes, la mortalité CV et l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque ; 303 patients ont été inclus. La mortalité toutes causes a été réduite de 20,2 % par le telmisartan par comparaison au placebo (58,3 vs 73,1 %). L’incidence de la mortalité CV a été réduite de 20,9 % et celle de l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque de 44,9 %. Le nombre d’arrêt pour effets secondaires a été de 13 % dans le groupe telmisartan contre 10,7 % dans le groupe placebo, essentiellement en raison d’une augmentation de l’incidence des épisodes d’hypotension (6,1 vs 4,3 %). Ainsi, l’addition de 80 mg de telmisartan à un traitement incluant des inhibiteurs de l’enzyme de conversion et des bêtabloquants chez des patients ayant une insuffisance cardiaque en hémodialyse chronique, réduit significativement la morbidité et la mortalité CV sans accroître de façon majeure le risque d’effets secondaires. Ces résultats renforcent les résultats de l’étude CHARM-ADDED (Candesartan in Heart failure : Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) au cours de l’insuffisance cardiaque.   L’effet du blocage combiné du SRA sur le remodelage ventriculaire gauche Cet effet a été étudié par Laurita (Italie), au cours d’un essai randomisé de petite taille (21 patients hypertendus). Onze d’entre eux ont été randomisés à une association candesartan (8 à 16 mg/jour) + ramipril (2,5 à 5 mg/j) et 10 l’ont été à une association ramipril (2 à 5 mg/j) + lecarnidipine (10 à 20 mg/j). La baisse de PA obtenue par les deux combinaisons de traitements a été similaire alors que la baisse de masse ventriculaire gauche et l’amélioration de la fonction diastolique ont été plus grandes dans le groupe traité par l’association candesartan + ramipril.