NT-proBNP : un marqueur-clé de l’insuffisance cardiaque

Un marqueur dans l’IC est-il nécessaire ? C’est par cette question que B. Lindahl (Suède) a introduit les débats en rappelant la prévalence et l’incidence élevées de l’IC: • en Europe, près de 1 % de la population présente une insuffisance cardiaque symptomatique, mais en réalité 2 à 3 % de la population est concernée ; • aux États-Unis, par ailleurs, on compte près de 5,5 millions d’insuffisants cardiaques dont la gravité de l’état est estimée selon les critères de la classification NYHA (New-York Heart Association) en stades I-II-III ou IV ; • l’insuffisance cardiaque est une cause fréquente d’hospitalisation des sujets > 65 ans ; • le pronostic est sévère puisque le taux de mortalité est de 10 à 20 % par an pour les formes modérées, et jusqu’à 40 % dans les formes les plus sévères. Si le diagnostic reste avant tout clinique, l’imagerie avec l’exploration échographique est devenue le « gold standard ». Mais tout n’est pas simple dans la pratique quotidienne puisqu’il faut admettre, selon B. Lindahl, « qu’il y a plus de cas d’IC non diagnostiqués que reconnus » : d’où l’intérêt de disposer d’un test biologique permettant une prise en charge appropriée.   Diagnostic de l’IC en pratique de ville L’insuffisance cardiaque se caractérise à la fois par sa fréquence et par sa gravité et, pour P. Hildebrandt (Danemark), son pronostic est aussi sévère que celui de nombreuses pathologies malignes, malgré les importants progrès thérapeutiques de ces dernières années pour limiter la mortalité et la morbidité. L’une des raisons de ce mauvais pronostic est que seulement le tiers des 40 000 malades concernés est diagnostiqué et par conséquent correctement pris en charge, un second tiers n’est pas identifié comme souffrant d’IC, tandis qu’un dernier tiers est traité pour IC, mais relève d’une pathologie plus complexe responsable du mécanisme d’IC.   Les difficultés diagnostiques On a longtemps considéré la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) comme étant le « gold standard », la valeur de référence pour juger de la gravité de l’IC et de la dysfonction ventriculaire, mais des études récentes comme le Euro Heart Survey ont montré que la fraction d’éjection pouvait rester peu modifiée chez 35 à 50 % des patients admis pour IC ; il s’agit de malades qui ont une fonction VG préservée, mais présentent malgré tout une morbi-mortalité élevée comme celle de la dysfonction systolique.   Le NT-proBNP : un excellent marqueur diagnostique et pronostique Synthétisée par les cellules musculaires du ventricule, le proBNP est stocké puis clivé et libéré lors de l’expansion du ventricule sous la forme de BNP et NT-proBNP. Lors de la distension ventriculaire qui provoque un étirement des cardiomyocytes, les concentrations plasmatiques de ces peptides natriurétiques augmentent; c’est l'étirement qui sert de signal. Il est suivi rapidement d’une activation du gène proBNP qui entraîne la synthèse et la sécrétion de ce peptide : la concentration plasmatique est corrélée à la gravité de l’IC. Le dosage est simple et rapide, donnant non seulement une orientation diagnostique mais également pronostique avec une stratification du risque corrélé aux stades I-II-III et IV de la NYHA. Il donne des informations pronostiques aussi bien lors d’une décompensation cardiaque récente d’une IC chronique, ou au cours d’un infarctus.   Un seuil critique à 125 ou 450 suivant l’âge Le taux de NT-proBNP augmente avec  l’âge, mais il est désormais admis que les valeurs de 125 ng/L (< 75 ans) et 450 ng/L (> 75 ans) marquent les limites inférieures des seuils pathologiques. On sait que même avec l’âge, l’augmentation en dehors d’un contexte pathologique reste modérée. Ce n’est donc qu’au-delà des seuils cités ci-dessus, qu’il a une forte valeur prédictive péjorative, celle-ci est indépendante du sexe et de la FEVG, comme cela s’observe dans l’hypertrophie ventriculaire gauche due à une l’hypertension artérielle évoluée et dans l’IC. Un taux (> 125 ng/L ou > 450 ng/L) permet le diagnostic d’IC avec une sensibilité de 95 à 100 %. La spécificité pour dépister une dysfonction ventriculaire gauche est de l’ordre de 50 %. Pour P. Hildebrandt, ce test peut donc avoir une importance décisionnelle chez un cardiaque dyspnéique chronique: •  un taux de NT-proBNP > des seuils décrits ci-dessus doit conduire à rechercher une évolution vers une IC par échographie ; • un taux de NT-proBNP est < aux seuils : une autre explication est plausible. Le clinicien dispose enfin, avec ce marqueur, d’un outil simple qui a une bonne valeur diagnostique, il ne remplace pas l’examen échographique qui reste essentiel, mais avec lequel il a une bonne corrélation. Il faut cependant garder à l’esprit que le taux de NT-proBNP  et de BNP augmente avec l’âge en particulier après 75 ans.   Diagnostic de l’IC aux urgences J.-L. Januzzi (Boston, USA) a d’emblée souligné l’intérêt de doser en unité de soins intensif le NT-proBNP afin d’évaluer le patient dyspnéique.   Valeur prédictive : les données des études PRIDE et ICON Les arguments en faveur de ce test s’appuient sur deux études récentes : • PRIDE (PRoBNP Investigation of Dyspnea) réalisée sur une population de 600 patients pour lesquels le diagnostic d’IC aiguë avait été posé sans l’aide du NT-proBNP et, • l’étude multicentrique internationale ICON (International Collaborative of NT-proBNP) sur une population de 1 256 patients, qui ont toutes les deux permis d’évaluer les valeurs prédictives négative et positive du NT-proBNP chez les sujets dyspnéiques. Lorsque le taux de NT-proBNP < 300 ng/L (valeur moyenne dans l’étude PRIDE) le diagnostic d’IC aiguë est peu très probable . Le diagnostic positif d’insuffisance cardiaque aiguë peut être établi quand  le taux de NT-proBNP est, en fonction de l’âge : • > 450 ng/L chez les sujets < 50 ans, • > 900 ng/L chez les sujets > 50 < 75 ans • > 1 800 ng/L chez les sujets >75 ans. Ces seuils diagnostiques sont au plus proche de l’état physiopathologique des patients. Ces études ont par ailleurs confirmé les bonnes sensibilité et spécificité du NT-proBNP : Dans l’insuffisance cardiaque, on peut observer des taux particulièrement élevés (5 000 ng/L ou plus ) qui ont une valeur pronostique péjorative à court terme Devant de tels résultats, l’insuffisance cardiaque devient très probable ; elle doit, cependant, être confirmée par la clinique et naturellement par l’échographie.   NT-proBNP et insuffisance rénale L’insuffisance rénale est fréquemment associée à l’insuffisance cardiaque et l’on sait aujourd’hui que les facteurs de risque cardiovasculaire augmentent également le risque rénal. On observe une expansion plasmatique inversement proportionnelle au taux de filtration glomérulaire. Comme les reins participent (de façon modeste, de l’ordre de 20 à 25 %) à la clairance du BNP et du NT-proBNP, on s’est interrogé sur la valeur de ces marqueurs. Les résultats des études PRIDE et ICON ont bien montré l’excellente performance diagnostique du NT-proBNP dans l’insuffisance rénale, et pronostique du NT-proBNP chez le patient insuffisant rénal. NT-proBNP dans les cardiopathies ischémiques aiguës Tout d’abord introduit en clinique pour aider au diagnostic de l’IC, le dosage du NT-proBNP, comme l’a souligné T. Omland (Norvège), a été étendu à l’exploration d’autres pathologies cardiaques, ce qui a permis de confirmer que le système des peptides natriurétiques était activé lors des accidents ischémiques aigus, avec une élévation des taux à la fois tissulaires et circulants. Si l’on considère que la dilatation cardiaque secondaire à une dysfonction ventriculaire est le principal facteur en cause, il devient évident qu’un autre mécanisme peut entrer en jeu comme le rythme cardiaque, l’hypoxie, l’ischémie, et les effets vasoconstricteurs des neurohormones. L’importance de l’augmentation des concentrations plasmatiques dans l’infarctus du myocarde est proportionnelle au degré de dysfonction ventriculaire et il existe une forte corrélation entre le taux plasmatique de NT-proBNP dans la phase aiguë, et à long terme, la mortalité toutes causes confondues, et le taux de réadmissions pour IC après infarctus. Ainsi, lorsqu’on fait des dosages répétés de NT-proBNP chez des sujets coronariens admis en soins hospitaliers après un syndrome coronarien aigu sans élévation du segment ST, on peut observer qu’un taux élevé persistant des peptides natriurétiques, NT-proBNP notamment, est associé à une ischémie réfractaire à haut risque d’événements ischémiques récurrents à court terme. Enfin, les taux de NT-proBNP augmentent rapidement et proportionnellement à l'importance du trouble de perfusion observé dans un test de stress, ce qui conforte le fait que le NT-proBNP puisse être considéré comme un marqueur de l'ischémie aiguë.   Un marqueur d’ischémie chronique Les études les plus récentes montrent donc que les taux de NT-proBNP élevés ont une valeur prédictive d’événements cardiovasculaires mortels ou non chez des patients ayant un angor stable, ce qui suggère que l’ischémie pourrait stimuler la production de NT-proBNP. Théoriquement, l’ischémie myocardique induit une augmentation réversible du stress de la paroi cardiaque ce qui pourrait suffire à augmenter le taux de ce marqueur. C’est ainsi que l'on peut observer une augmentation des taux de NT-proBNP chez des patients ayant un angor stable après des épisodes ischémiques   D’après les communications de : P. Hildebrandt (Danemark). NT probrain natriuretic peptide : a prognostic marker of cardiovascular events. J. Of Cardiac Failure: 2005 (11) ; 5-S70-74 J.-L. Januzzi (USA). Januzzi, et al. : Eur.Heart J. : 2006 (27) 3:330-7 T. Omland (Norvège). Symposium satellite : NT-proBNP-a key marker in the continuum of cardiac disease, présidé par A.Jaffe (Rochester, USA) et B.Lindahl (Suède)