Passé, présent et futur des IEC

Tous les IEC ne sont pas égaux… Parmi les IEC, le perindopril a un profil pharmacologique différent et se caractérise notamment par sa facilité de prescription et son excellente tolérance. L’efficacité du perindopril a été démontrée dans de nombreux essais de morbi-mortalité et chez un large éventail de patients à risque d’événements cardiovasculaires, qu’il s’agisse de patients aux antécédents d’AVC (étude PROGRESS), ceux ayant une coronaropathie stable sans insuffisance cardiaque (étude EUROPA) et qu’ils soient ou non hypertendus (figure 1). Récemment, l’association du perindopril et d’un inhibiteur calcique (étude ASCOT) a permis de démontrer une réduction de la mortalité cardiovasculaire, des AVC, de l’infarctus et de la survenue de diabète. Enfin, récemment, l’étude ADVANCE a montré l’intérêt d’une baisse de la TA optimale par l’association perindopril + indapamide chez le diabétique. D’autres champs d’action du perindopril permettent de gros espoirs, notamment dans le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne et dans la prévention de la FA. Figure 1. Le perindopril 8 mg réduit significativement le risque d’événements cardiaques majeurs chez les coronariens stables. Figure 2. Les bénéfices du perindopril tout au long du continuum du traitement de l’HTA à la prévention d’événements cardiovasculaires en cas de cardiopathie, ont été démontrés dans de nombreux essais cliniques randomisés. Figure 3. Les IEC diminuent le risque de survenue de nouveaux accès de FA chez des patients avec dysfonction VG. Les IEC : un traitement révolutionnaire des maladies cardiovasculaires Depuis leur introduction initiale dans l’HTA, l’utilisation des IEC s’est développée dans de nombreuses indications. Ainsi, les IEC améliorent le pronostic des patients du continuum des maladies cardiovasculaires, incluant l’hypertension, l’angor stable, l’AVC, l’infarctus et l’insuffisance cardiaque. Ils ont en effet démontré leur effet spécifique dans la prévention secondaire des AVC, la prévention du diabète et le retard d’apparition ou la réduction de l’insuffisance rénale. L’ensemble des preuves apportées par les essais cliniques a conduit les Sociétés savantes à recommander l’utilisation des IEC dans toutes ces pathologies. Le perindopril, doté d’un profil pharmacologique différent, de longue durée d’action, à haute affinité tissulaire bénéficie d’une excellente maniabilité, d’une meilleure tolérance et d’une grande sécurité d’emploi. Il joue ainsi un rôle majeur, tant dans la réduction des symptômes, que dans l’amélioration du pronostic. Les IEC représentent donc une classe que l’éventail de leurs bénéfices documentés place au centre de l’arsenal thérapeutique du cardiologue.   Contribution du perindopril à la cardiologie : 20 ans de progrès K. Fox, président de la Société européenne de cardiologie a pu rappeler l’apport du perindopril sur l’ensemble du continuum des maladies cardiovasculaires. Le perindopril est un IEC lipophile de longue durée d’action, étudié dans plusieurs pathologies cardiovasculaires. Les IEC ont un rôle plus qu’établi dans l’HTA et dans l’insuffisance cardiaque, mais le perindopril se distingue aussi par son efficacité dans de larges essais de morbi-mortalité en particulier chez des patients aux antécédents d’AVC ou d’AIT (qu’ils soient ou non hypertendus), ou des patients ayant une coronaropathie stable sans insuffisance cardiaque. Ainsi, dans l’étude EUROPA, 12 218 patients coronariens stables par ailleurs déjà bien traités par de l’aspirine, des statines et des b-bloquants, ont été randomisés sous perindopril 8 mg/j versus placebo. Les résultats montrent une réduction significative de 20% du critère primaire (mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal et arrêt cardiaque récupéré), de 24% des infarctus du myocarde et de 39% des hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Par ailleurs, les bénéfices de perindopril 8 mg/j sont homogènes quel que soit le niveau de risque cardiovasculaire des patients, qu’ils soient hypertendus ou pas. Par ailleurs, la stratégie thérapeutique associant le perindopril à un inhibiteur calcique, l’amlodipine, comparativement à une stratégie thérapeutique standard basée sur les bêtabloquants/diurétiques, a montré une plus large protection cardiovasculaire, dont une réduction de la mortalité totale et cardiovasculaire, des AVC fatals ou non fatals et du développement de nouveaux cas de diabète chez les hypertendus. Les premières études ont révélé qu’une seule prise de perindopril avait une action soutenue sur le contrôle tensionnel des 24 heures et permettait également une régression du remodelage cardiovasculaire des hypertendus. Des sous-analyses de ces grands essais de morbi-mortalité ont démontré une régression des anomalies de la fonction endothéliale (étude PERTINENT) et une réduction de la pression aortique centrale (étude CAFE), expliquant, en partie, les bénéfices observés avec le perindopril, qui vont au-delà de ceux attendus par la simple réduction des chiffres de PA au niveau brachial.   Perindopril : nouveau développement dans les maladies cardiovasculaires La fibrillation auriculaire (FA) est un problème majeur qui apparaît comme une des pathologies émergentes en ce début de siècle. Trouble du rythme le plus fréquent, la FA atteint 5 % des patients âgés de plus de 65 ans et elle est associée à un risque accru d’AVC et de mortalité. L’hypertension est le facteur de risque indépendant le plus fréquent et potentiellement modifiable de survenue de FA. Le traitement des FA est encore inadapté car 50 % des patients récidivent dans les 12 mois, malgré la prescription d’un antiarythmique. De nouvelles stratégies sont donc nécessaires pour prévenir la FA.   L’inhibition du SRAA : une voie de prévention des récidives de FA ? Plusieurs travaux ont démontré que l’inhibition du système rénine-angiotensine réduisait l’incidence des nouveaux cas de FA et de leur récidive. Dans les modèles expérimentaux, les IEC diminuent le remodelage à la fois structurel et fonctionnel ; cet effet apparaît spécifique de l’inhibition du système rénine-angiotensine et indépendant des effets hémodynamiques du contrôle tensionnel. Une récente métaanalyse de 11 essais suggère que l’inhibition du système rénine-angiotensine réduisait le risque de FA d’environ 28 %. Dans une cohorte de 12 000 patients hypertendus, les IEC sont associés à une réduction de la FA. Si les IEC apparaissent comme un nouveau traitement préventif des récidives de FA dans l’hypertension, jusqu’à présent, aucun essai clinique suffisamment puissant n’a pu tester de façon prospective cette hypothèse. L’essai en cours Canadian Trivial on Atrial Fibrillation-2 (CTAF-2) évalue l’hypothèse selon laquelle le perindopril à 8 mg/j, qui a une forte affinité pour l’enzyme de conversion tissulaire, serait efficace dans la prévention des récidives de FA chez les patients hypertendus.   Maladie orpheline : focus sur la cardiomyopathie de Duchenne La dystrophie musculaire de Duchenne a été décrite par un neurologue français en 1861. C’est la plus fréquente des dystrophies musculaires, maladies dégénératives et congénitales. Due à une mutation sur le chromosome X, elle conduit à l’absence de dystrophine nécessaire à la cohésion musculaire. La dystrophie musculaire de Duchenne, diagnostiquée entre 2 et 6 ans, ne permet guère au patient de survivre au-delà de l’âge de 30 ans, l’insuffisance cardiaque représentant la cause du décès dans environ 50 % des cas. Une étude française, menée par le groupe de travail sur l’atteinte cardiaque des myopathies (Professeur D. Duboc), a montré qu’il était possible de ralentir la progression de l’insuffisance cardiaque. Ainsi, un traitement précoce par le perindopril est associé à une réduction significative de la mortalité à 10 ans. Un total de 57 patients atteints de la maladie entre 9,5 et 13 ans, ayant une fraction d’éjection VG normale ont été randomisés pour recevoir pendant 3 ans soit du perindopril, à la dose de 2 à 4 mg (n = 28) ou un placebo (n = 29), dans un protocole en double aveugle suivi d’un traitement en ouvert par le perindopril chez tous les patients pendant 2 années supplémentaires. Après 5 ans de suivi, un seul des patients du groupe perindopril avait une FEVG < 45 % contre 8 dans le groupe contrôle. Tous les enfants étaient vivants dans le groupe perindopril alors que 3 étaient décédés dans le groupe contrôle. Ainsi, le traitement précoce par le perindopril d’enfants atteints de dystrophie musculaire de Duchenne, associé à une préservation de la FEVG, tend à abaisser la mortalité. Ces premiers résultats ont été récemment confirmés par le suivi ultérieur de ces patients 5 ans supplémentaires sous traitement par le perindopril. 26 (92,9%) des 28 patients sous perindopril sont encore vivants à 10 ans contre 19 des 29 enfants (65,5%) dans le groupe placebo (p=0,02). Ainsi l’instauration précoce d’un traitement par le perindopril chez ces enfants myopathes à fraction d’éjection ventriculaire gauche initiale préservée est associée à une réduction de la mortalité. Ceci pourrait conduire à tenter de dépister les marqueurs génétiques de la maladie chez les patients susceptibles de développer une insuffisance cardiaque et de traiter avant les premiers signes de cardiopathie dans l’espoir de retarder, voire de prévenir la survenue d’une insuffisance cardiaque.   Au total Les IEC demeurent une classe unique en termes de bénéfice dans un très large éventail de la pathologie cardiovasculaire et justifient leur rôle central dans l’arsenal thérapeutique du spécialiste.