Resynchronisation dans l'IC : avec ou sans défibrillateur ?

    Une dizaine d’études randomisées publiées entre 2001 et 2006 (tableau), regroupant un total de 4 000 patients, ont apporté la preuve clinique d’une amélioration fonctionnelle importante et durable (classe NYHA, score de qualité de vie, tolérance à l’effort), ainsi que d’une réduction de la morbidité majeure en particulier des hospitalisations pour insuffisance cardiaque, et d’une diminution de la mortalité totale en comparaison avec le seul traitement médical. Chez les répondeurs (environ 70 % des patients), le bénéfice se maintient, voire s’amplifie dans le temps, jusqu’à 36 mois selon l’étude CARE-HF. La valeur de ce traitement n’est formellement reconnue (recommandations internationales) que chez les patients insuffisants cardiaques chroniques demeurant en classe NYHA III-IV malgré un traitement médical optimal, avec dysfonction ventriculaire gauche systolique sévère (FEVG < 35 % et dilatation cavitaire), rythme sinusal stable et QRS larges (> 120 ms). Cette situation pourrait évoluer dans l’avenir bien que les résultats négatifs de deux études contrôlées récentes, PROSPECT et RethinQ laissent planer un doute sur la capacité de l’écho-Doppler à mieux sélectionner les patients. Dans les autres populations d’insuffisants cardiaques désynchronisés (classes I-II ; indication de stimulation anti-bradycardie ; FA permanente ; fonction systolique préservée, etc.), il n’existe pas d’indication clinique de resynchronisation solidement établie. Néanmoins, les dernières recommandations de l’ESC ont introduit une recommandation de faible niveau (classe II-A), fondée sur un consensus d’experts chez les patients en FA permanente ainsi que chez ceux avec une indication de stimulation cardiaque définitive. Lorsqu’elle est indiquée, la resynchronisation peut être appliquée à l’aide de deux types d’appareils : - un stimulateur de resynchronisation dit encore « stimulateur triple-chambre » (appellation officielle), - un resynchronisateur-défibrillateur (ou défibrillateur biventriculaire) qui ajoute à la resynchronisation une fonction de défibrillation avec pour objectif la prévention de la mort subite arythmique. Conçus sur des technologies voisines, ces deux types d’appareils apportent une qualité de resynchronisation voisine. La principale différence réside dans un coût unitaire 3 à 4 fois plus élevé pour le défibrillateur : environ 20 000 versus 6 000 € pour le stimulateur. Le surcoût du défibrillateur est-il justifié par un bénéfice additionnel démontrable sur la survie ? Si oui, tous les candidats à la resynchronisation en retirent-ils un bénéfice égal ? Cet article se propose de répondre à ces questions tout en passant en revue les avantages et inconvénients respectifs de ces deux modalités techniques de resynchronisation. Pour plus de clarté, elles seront maintenant désignées par les sigles : - CRT-P (Cardiac Resynchronisaton Therapy - Pacemaker) pour le stimulateur ; - CRT-D (CRT-Defibrillator) pour le défibrillateur. Un défibrillateur dans l’IC chronique L’implantation de défibrillateurs chez les patients en insuffisance cardiaque (IC) chronique repose sur la prévalence élevée de morts subites, présumées arythmiques. La part relative de la mort subite cardiaque dans la mortalité totale des patients insuffisants cardiaques est comprise entre 35 et 45 %. Il est intéressant de noter qu’elle a diminué au fil du temps, probablement sous l’effet de certains traitements pharmacologiques tels les bêtabloquants, la spironolactone ou plus récemment l’éplérénone. La part relative de la mort subite dans la mortalité globale semble inversement corrélée à la sévérité de l’IC.   MERIT-HF Dans MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure), la mort subite était en cause dans 64 % des décès chez les patients en classe II mais avec un nombre absolu d’événements relativement faible : dans 59 % en classe III, et seulement 33 % en classe IV, mais avec un nombre absolu d’événements très élevé. À l’inverse, l’IC terminale était la cause de 12 % des décès chez les patients en classe II, 26 % en classe III, et 56 % en classe IV. On peut donc s’attendre à un bénéfice relatif plus important du DAI chez les patients pauci-symptomatiques (classe II) qu’en cas d’IC sévère (classes III-IV).   SCD-HeFT Cette hypothèse semble confortée par les résultats du seul essai clinique de grande ampleur, réalisé dans l’insuffisance cardiaque tout-venant. L’étude SCD-HeFT (Sudden Cardiac Death - Heart Failure Trial)(13) a inclus plus de 2 500 patients avec une cardiomyopathie d’origine ischémique ou non ischémique, en insuffisance cardiaque légère à modérée (classe NYHA II ou III). Tous les patients avaient une fraction d’éjection < 35 %. Ils ont été randomisés en trois groupes : placebo, amiodarone avec une posologie adaptée au poids corporel et un groupe défibrillateur. L’âge moyen des patients était de 60 ans et la fraction d’éjection en moyenne de 25 % ; 70 % des patients étaient en classe II et 30 % en classe III. Le pourcentage de cardiopathies ischémiques et non ischémiques était similaire. Le traitement médical comprenait pour 96 % des patients des inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, et pour 70 % des bêtabloquants ; 20 % des patients recevaient de la spironolactone et 80 % des diurétiques de l’anse. Les résultats de SCD-HeFT ont montré, dans le groupe placebo, une mortalité annuelle de 7 %, soit une mortalité cumulée de 35 % à 5 ans. L’adjonction d’amiodarone n’a pas modifié la courbe de survie, parfaitement superposable à celle du groupe placebo. Par contre, une réduction du risque relatif de décès de 23 % a été observée à 5 ans dans le groupe DAI, correspondant à une réduction du risque absolu de 7 %. L’analyse en sous-groupes préspécifiés a montré que le bénéfice était plus important chez les patients en classe II. Aucun bénéfice n’a été observé chez les patients en classe III. Enfin, le bénéfice est apparu identique chez les patients avec cardiopathie ischémique et ceux avec cardiopathie non ischémique. L’âge à l’implantation n’a pas semblé avoir d’influence sur le bénéfice clinique, mais rappelons que l’âge moyen des patients inclus dans SCD-HeFT était exceptionnellement bas (60 ans) pour une population d’insuffisants cardiaques. Cette population sélectionnée ne peut être considérée comme représentative de la vraie vie de l’insuffisance cardiaque.   COMPANION La seconde étude d’importance sur le rôle du DAI dans l’insuffisance cardiaque, est l’étude COMPANION (Comparison of medical therapy, resynchronization, and defibrillation therapies in heart failure trial) qui s’adressait à des patients désynchronisés en classe III-IV. Les 1 520 patients inclus avaient une indication de resynchronisation cardiaque définie par une IC sévère (classe NYHA III ou IV) avec une fraction d’éjection du ventricule gauche < 35 %, une durée des QRS > 120 ms et un intervalle PR > 150 ms. Tous les patients recevaient un traitement médical optimal et avaient été hospitalisés pour IC dans l’année qui précédait l’inclusion. Aucun patient n’avait d’indication de défibrillation ventriculaire en prévention secondaire. Les patients ont été randomisés en trois groupes selon un ratio 1:2:2, soit traitement médical optimal seul, soit traitement médical optimal + resynchronisation cardiaque par stimulateur triple-chambre (CRT-P), soit traitement médical optimal + resynchronisation + défibrillation ventriculaire (CRT-D). Les patients étaient âgés en moyenne de 67 ans et 87 % étaient en classe NYHA III. La fraction d’éjection était en moyenne de 20 % et la durée des QRS de 160 ms. Cinquante-cinq pour cent des patients avaient une cardiopathie ischémique et 70 % un bloc de branche gauche. Quatre-vingt-dix pour cent des patients recevaient un IEC ou un ARA II, 70 % un traitement bêtabloquant et 55 % de la spironolactone. Les résultats de cette étude ont montré que la resynchronisation cardiaque, seule ou associée à la défibrillation ventriculaire, permet de réduire significativement de 20 % l’objectif primaire composite, décès et hospitalisation toute cause. • Les décès ou hospitalisations pour causes cardiovasculaires ont diminué de 30 % dans les deux groupes resynchronisation par rapport au traitement médical et le critère associant décès ou hospitalisation pour IC a été diminué de 35 % dans les deux groupes de resynchronisation cardiaque. • En revanche, le critère secondaire de mortalité de toutes causes n’a été réduit significativement que dans le groupe CRT-D par rapport au groupe traitement médical optimal (RRR de 36 %.). • La resynchronisation cardiaque seule associée au traitement médical optimal a réduit de 24 % la mortalité globale par rapport au groupe traitement médical optimal, mais la différence n’était pas significative (p = 0,06).   Des limites majeures Cette étude est d’importance car elle est la seule à avoir comparé chacune des deux techniques, CRT-D et CRT-P, au seul traitement médical optimal. Toutefois certaines réserves doivent être émises : - le plan d’étude ne prévoyait pas de comparaison directe CRT-D vs CRT-P, alors que les effectifs autorisaient parfaitement à le faire. Une analyse post-hoc sera réalisée secondairement par le comité directeur de l’étude et ne montrera pas de différence significative pour la mortalité globale (HR = 0,92 ; p = 0,32). Il n’y a donc pas de preuve actuelle d’une supériorité de CRT-D sur CRT-P ; - l’inclusion et le suivi clinique de COMPANION ont été interrompus après un délai médian très court (14 mois), ne permettant pas de répondre sur l’éventuel bénéfice à moyen et long termes.   CARE-HF Les données de l’étude CARE-HF (CArdiac REsynchronization-Heart Failure)(6) rendent la discussion encore plus difficile. Au total, 813 insuffisants cardiaques demeurant symptomatiques en classe NYHA III-IV malgré un traitement médical optimal, avec une FEVG < 35 % et un QRS > 120 ms, ont été randomisés en deux groupes : traitement médical seul et traitement médical plus resynchronisation par CRT-P. Au terme d’un suivi de 29 mois dans l’étude principale, la resynchronisation a réduit de manière très significative le critère combiné, mortalité toutes causes et hospitalisations pour événement cardiovasculaire majeur (- 37 % ; p < 0,001), mais aussi la mortalité globale (-36 % ; p < 0,002). Pendant la phase d’extension avec un suivi de 37 mois, le bénéfice sur la mortalité globale s’est maintenu (-40 % ; p < 0,0001) avec une réduction non seulement des décès par IC (-45 % ; p = 0,003), mais aussi de la mort subite (-46 % ; p = 0,005). Ces observations montrent qu’à condition d’attendre suffisamment longtemps, seule la resynchronisation a un effet très favorable sur la mortalité totale et réduit aussi le risque de mort subite avec retard (environ 2 ans). En rapprochant les résultats de COMPANION et CARE-HF, il apparaît que l’effet additionnel sur la mortalité du CRT-D comparé au CRT-P est probablement modeste. Il est surtout présent dans la période initiale des premiers mois ou de la première année suivant l’implantation, après quoi l’essentiel de l’effet « mortalité » semble imputable à la resynchronisation, possiblement grâce à l’effet sur le remodelage venticulaire.   Le revers de la médaille : les problèmes techniques liés au CRT-D   Les éventuels problèmes ne se situent pas à l’implantation La technique est la même pour les deux types d’appareils avec pour principale difficulté l’implantation de la sonde ventriculaire gauche dans la veine cardiaque cible. Le taux de succès de la voie transveineuse est aujourd’hui élevé : 96 % dans l’étude CARE-HF en notant qu’il n’a été obtenu qu’au prix de deux, voire trois interventions chez 10 % des patients, et qu’il était significativement plus faible dans les centres peu expérimentés, ce qui souligne l’importance de la courbe d’apprentissage. En pratique, la seule différence notable dans la technique d’implantation concerne la sonde ventriculaire droite, plus large, plus rigide et donc plus difficile à manipuler pour le CRT-D (sonde de défibrillation) que pour le CRT-P (sonde de stimulation simple). Il en résulte que son positionnement optimal en termes de performance hémodynamique, peut être plus difficile que pour un CRT-P.   Les vrais problèmes techniques liés au CRT-D Ils s’observent principalement pendant le suivi et peuvent être de trois types principaux : - la complexité technique des défibrillateurs avec un taux de défaillances techniques beaucoup plus élevé que celui des stimulateurs ; - la technologie de l’appareil basée sur une configuration ventriculaire droite, privilégiant la sécurité de la défibrillation sur la qualité de resynchronisation. Elle peut être mise en péril en cas d’altération de la sonde ventriculaire droite ; - la fragilité intrinsèque de la sonde de défibrillation, liée à sa technologie complexe avec un risque majoré de complications mécaniques par rupture de conducteur, altération d’isolant ou compression extrinsèque. Ce risque est accru par le volume et l’épaisseur du boîtier, surtout s’il est placé dans une poche profonde et contrainte, rétromusculaire. La fragilité persistante des sondes de défibrillation a récemment été soulignée dans un important registre allemand, indépendant. Nul n’est à l’abri de ce risque, comme le souligne le vaste rappel récemment lancé par le principal constructeur mondial pour une série récente de sondes de défibrillation, très largement diffusées à travers le monde.   En pratique, le problème le plus significatif est celui des thérapies inappropriées Les chocs indus, en particulier, qui restent fréquents (plus de 10 % des patients) peuvent sévèrement altérer le confort de vie du patient, surtout lorsqu’ils se répètent. Le patient et son entourage doivent être impérativement informés de ce risque, tout particulièrement dans les indications de prévention primaire. Le rapport bénéfice/risque doit toujours être explicité avec honnêteté et attention.   Quel rapport coût/efficacité ?   Le CRT-P, économiquement attractif En termes de bénéfice clinique mais aussi de coût, le traitement électrique surajoute ses propres effets à ceux du traitement médical de base. Le surcoût est essentiellement lié à l’appareillage (boîtier et sondes), aux frais d’implantation, au suivi spécifique et à la prise en charge des complications liées à la thérapie. Dans CARE-HF en utilisant une base de coûts anglaise, le surcoût du CRT-P a été calculé à environ 5 000 e dans l’étude principale (suivi moyen de 29 mois) et 11 000 e en se plaçant dans une perspective de vie entière. Le coût additionnel par année de vie gagnée (environ 5 500 e) ou par année de vie gagnée avec qualité de vie améliorée (QALY: environ 5 600 e) peut être considéré comme économiquement très attractif eu égard aux standards habituels de coût/efficacité.   Le CRT-D : un bon rapport qualité/prix Le même calcul a été fait pour le CRT-D en se basant sur les données combinées de CARE-HF et COMPANION (pour le calcul du gain complémentaire de survie imputable au DAI). Dans la perspective d’une vie entière, le coût additionnel moyen de CRT-D par apport au seul traitement médical était de 31 000 e. Le coût additionnel par QALY a été calculé à 12 400 e, restant dans un bon rapport coût/efficacité.   Un coût qui augmente avec l’âge Enfin, en comparant les deux stratégies (CRT-D et traitement médical versus CRT-P et traitement médical), le surcoût à payer pour gagner une QALY a été calculé en moyenne à 40 000 e pour le CRT-D, mais avec des variations importantes selon l’âge au moment de l’implantation. Le surcoût du CRT-D restait modeste et dans une échelle de coût/efficacité favorable pour les tranches d’âge les plus jeunes, avec la longévité espérée la plus longue (exemple : 25 000 e par QALY à 50 ans). En revanche, le surcoût était beaucoup plus important et le rapport coût/efficacité beaucoup plus défavorable au-delà de 70 ans : 68 000 e à 70 ans et 113 000 e à 80 ans. Ces données médico-économiques peuvent paraître bien théoriques et loin de la réalité quotidienne du dialogue entre le médecin et son patient. Elles sont à transposer avec prudence dans notre pratique. Elles invitent néanmoins à la réflexion et à moduler le choix de l’appareil en fonction de l’âge, de l’état physiologique et des éventuelles comorbidités.   Faut-il implanter un CRT-D à tout candidat à la resynchronisation ? Il convient de garder à l’esprit que l’IC est une pathologie du sujet âgé (âge moyen de 75 ans) et que les différents essais préalablement cités ont inclus des patients relativement jeunes, en moyenne 60 à 65 ans, avec peu de comorbidités. Les résultats de ces études ne sont donc pas parfaitement transposables à la vraie vie de l’insuffisant cardiaque. On peut aussi s’interroger sur l’objectif prioritaire d’un traitement électrique chez ces patients insuffisants cardiaques âgés et polypathologiques. Est-il plus important de prolonger une espérance de vie qui restera de toute façon limitée, ou d’améliorer le confort de vie et de limiter le besoin d’hospitalisation ? Si le second objectif est jugé prioritaire, le CRT-P apparaît un choix raisonnable, voire prioritaire. Il est donc bien difficile d’avoir une attitude tranchée entre CRT-P et CRT-D. La solution d’implanter un CRT-D à tout candidat à la resynchronisation apparaît médicalement simpliste et économiquement très contestable. En pratique, quelques règles de bon sens peuvent être proposées ; elles sont parfois reprises dans les recommandations scientifiques.   En pratique    Chez les patients avec indication de défibrillation en prévention secondaire et qui ont par ailleurs une indication hémodynamique de CRT, l’implantation d’un CRT-D doit être la règle, sous réserve d’un état physiologique acceptable tel que défini dans les récentes ACC-AHA-ESC guidelines on cardiac arrest and ventricular tachyarrhythmias: « patients dont l’espérance de vie avec état fonctionnel satisfaisant est supérieure à 1 an ». Chez les patients avec indication de CRT mais sans indication de DAI en prévention secondaire, le choix doit plus encore prendre en compte l’âge et l’état physiologique du patient : - chez un patient relativement jeune et sans comorbidité majeure, à fortiori potentiel candidat à une transplantation cardiaque, un CRT-D doit être implanté que la cardiopathie soit ischémique ou non ischémique ; - à l’inverse, chez les patients âgés ou avec comorbidités sévères et espérance de vie limitée, le choix du CRT-P semble la raison. Le problème est la « zone grise » où se situe un grand nombre de patients. Le médecin se doit d’informer objectivement le patient et sa famille, des avantages et inconvénients respectifs des deux types d’appareils sans minimiser le risque de chocs inappropriés ou de fracture de sondes avec le CRT-D. Il lui revient ensuite de faire un choix en son « âme et conscience ». Pour conclure, rappelons que le meilleur de la technologie ne correspond pas obligatoirement au meilleur choix pour le patient et que dans ce domaine plus qu’ailleurs, il faut savoir raison garder.