Un siècle de cardiologie - Révolution pharmacologique et cardiopathies

L’héparine et la thrombolyse   Le chirurgien, Jay Mac Lean (1890-1957) rejoint vers 1910 le laboratoire de physiologie de William Henry Howell (1860-1945) à l’université Johns Hopkins de Baltimore ; son maître le charge d’étudier les principes de la coagulation sanguine. Ayant extrait du foie de chien une antithrombine qui retarde la coagulation du plasma, Mac Lean fait paraître en 1916 ses premiers résultats sur une substance anticoagulante nommée « héparine » deux ans plus tard, par Howell et Luther Holt (1855-1924) en référence au mot grec heparqui désigne le foie. En 1928, Howell et Holt trouvent une méthode efficace pour isoler et purifier l’héparine sur un broyat de foies de chien. À Lyon, Maurice Doyon (1863-1934) obtient le même résultat avec un procédé de purification plus simple.   Le premier essai d’héparinothérapie chez l’homme est réalisé en 1935 au Canada par Charles Best (1899-1978) qui a constitué sept ans plus tôt un groupe d’étude sur la physiologie et la chimie de l’héparine. L’anticoagulant est employé pour prévenir la survenue de thromboses peropératoires. Les chirurgiens du cœur Donald Murray (1894-1976) aux États-Unis et Clarence Craaford (1899-1984) en Suède sont les premiers à employer régulièrement l’héparine. Le premier usage d’héparine pour le traitement d’une thrombophlébite profonde remonte à 1938. La production artisanale d’héparine à partir de foies et de poumons de bœuf en limite longtemps la diffusion en thérapeutique. En 1942, l’ « unité Best » (UI) est définie ; elle correspond à 1/130 mg d’un sel sodique d’héparine standard. Le biochimiste américain James Quick (1894-1978) propose de faire entrer en clinique la recherche du « temps de Quick » en 1947 pour surveiller la coagulation sous héparine.   Cœur et calcium : de la physiologie aux inhibiteurs calciques   En 1966, à Wuppertal (Allemagne), le chimiste Friedrich Bossert (né en 1920) et le pharmacologue Wulf Vater (né en 1917) des laboratoires Bayer étudient une nouvelle classe de molécules à partir de la khelline, principe actif de l’Herbe au cure-dents (Amni visnaga) : les 1-4 dihydropirirdines. Parmi 2 000 molécules synthétisées et testées, la nifédipine fait la démonstration de son efficacité clinique pour inhiber le transfert transmembranaire du calcium. En 1974, son indication pour diminuer les résistances artérielles périphériques est reconnue. Les deux autres inhibiteurs calciques sont également découverts dans les années 60 : le vérapamil et le diltiazem. En 1962, les propriétés relaxantes de la musculature lisse du vérapamil sont mises en évidence. Le vérapamil est un dérivé synthétique de la papavérine, l’alcaloïde du latex du pavot.   Des « dépurifiants hépatiques » aux statines   Les « dépurifiants hépatiques » sont présentés dans les années 1920 comme des remèdes permettant d’éliminer le cholestérol dont on ne connait pourtant ni le métabolisme ni la physiopathologie. Dans les années 60, les premiers hypolipidémiants sont commercialisés, tels la cholestyramine (1960) et l’atromid-S ou clofibrate (1963). L’ère moderne des hypocholestérolémiants débute dans les années 1970 lorsque les premières grandes études sur les facteurs de risque cardiovasculaire absolu sont publiées.   L’hypertension artérielle : une prise en charge globale   Dans les années 1910, les publications médicales sont envahies de publicités pour des thérapeutiques qui prétendent traiter l'hypertension, l'artériosclérose, les cœurs gras ou les hémorragies congestives. Les bains carbo-gazeux de Royan, la limonade hypotensive de Pachaut, le Velledol Adrian (à base de gui), le Théosol Rousseau sans analogie avec les pseudo-sels de théobromine allemands... De même, les régimes des insuffisants cardiaques ou des « néphritiques » sont appliqués aux hypertendus : le régime lacté (Merklen, 1903) ou le régime déchloruré (Ambard et Bauchard, 1904).   Jusqu'aux années 1960, il n'existe aucune étude à grande échelle sur les bénéfices des différents traitements antihypertenseurs. Freis débute en 1963 son étude qui porte sur 143 « vétérans » (seulement des hommes) dont la pression diastolique est comprise entre 115 et 129 mmHg ; les patients reçoivent soit un placebo, soit un antihypertenseur (réserpine, hydralazine, hydrochlorothiazide). Quatre ans plus tard, l'auteur américain démontre que les hypotenseurs diminuent le risque de survenue d'accidents vasculaires cérébraux ou d'insuffisance cardiaque.   L’insuffisance cardiaque : des diurétiques aux cellules souches   Le traitement de l’insuffisance cardiaque reposa pendant des décennies sur la digitale (1785) et la digitaline (1845), premières thérapeutiques efficaces de l’histoire de la cardiologie. Vint ensuite la digitoxine (1875), la strophantine (1890), l’ouabaïne (1915), la digoxine (1930), puis les diurétiques en association.   En 1920, le médecin autrichien Paul Saxl (1880-1932) injecte un dérivé mercuriel, le Novasurol, un puissant diurétique, pour traiter une insuffisance cardiaque. Dans les années 50-60, sont synthétisés de nouveaux diurétiques tels que l’acétazolamide (1956), le chlorothiazide (1957), le furosémide (1965). Le traitement de l’insuffisance cardiaque évolue rapidement à partir de 1964 lorsque la New York Heart Association propose une classification en quatre groupes de malades. Les nouvelles classes de médicaments introduites en cardiologie dans le traitement de l’hypertension apportent de nettes améliorations : la prazosine (1977), l’amrinone (1978), le captopril (1979), la dobutamine (1980) la vasopressine (1983), la fénoximone (1984), la milrinone (1985)… À la fin des années 90, pour le traitement de l’insuffisance cardiaque, d’autres pistes sont empruntées : la génétique, la culture et la transplantation de cellules. En 1999, à Atlanta, l’équipe de Peter R. Vale de Boston présente ses résultats sur l’injection de VEGF, le facteur de croissance endothélial vasculaire, à des patients présentant d’importantes lésions ischémiques. Les injections ont été réalisées directement sur le muscle cardiaque après incision du thorax. En 2001, à Haïfa, Izhak Kehat parvient à cultiver des cellules embryonnaires cardiaques. La même année, à l’hôpital Bichat à Paris, Philippe Menasché tente des greffes de cellules souches musculaires sur le myocarde. Cette innovation avait été préparée par l’unité 127 de l’INSERM de Jane-Lise Samuel et Lydie Rappaport qui ont étudié les caractéristiques des cellules transplantées.