Comment s’y retrouver parmi les inhibiteurs de la DPP-4 ?

Du point de vue pharmacologique   Les DPP sont des protéases exprimées par les cellules de différents tissus. Dans cette famille, la DPP-4 est une enzyme antigénique, analogue au CD26, qui est un marqueur des cellules T activées, responsable entre autres fonctions de la dégradation des incrétines, en particulier du GLP-1. L’affinité de l’inhibiteur de DPP-4, définie par la dose nécessaire pour obtenir une efficacité maximale, détermine la réponse pharmacologique. À ce jour, trois inhibiteurs de DPP-4 sont disponibles, en France, la sitagliptine, la vildagliptine et la saxagliptine, qui diffèrent légèrement par leurs propriétés métaboliques, si ce n’est par leur efficacité. L’inhibition enzymatique obtenue avec la dose de 100 mg de sitagliptine atteint un plateau au bout de 10 jours et n’est pas majorée avec un doublement de la dose. À la dose maximale déterminée comme optimale, les taux de GLP-1 sont augmentés d’un facteur 2 à 3 par tous les inhibiteurs avec pour conséquence un effet équivalent sur la glycémie. Les inhibiteurs de la DPP-4 se différencient par leur sélectivité et leur métabolisme. Si la sélectivité pour la DPP-4 n’est pas élevée, l’inhibition va s’exercer aussi sur d’autres DPP, avec un risque potentiel d’effets secondaires, mais pour l’instant aucun signal de toxicité n’a pas été mis en évidence chez l’homme en clinique. Parmi les inhibiteurs de DPP-4 commercialisés dans le monde, la sitagliptine, de même que l’alogliptine, ont la sélectivité la plus élevée. La demivie de la molécule détermine la posologie en une ou deux prises/jour. La voie d’élimination de la molécule diffère également : la sitagliptine et l’alogliptine sont éliminées par le rein alors que la vildagliptine et la saxagliptine le sont par le foie. Il faudra donc tenir compte de ces particularités métaboliques chez les patients insuffisants rénaux et chez les patients ayant une dysfonction hépatique pour le choix de la molécule et/ou la surveillance biologique du traitement.   Sitagliptine + metformine : une association synergique   Cette association a bien démontré son efficacité sur le profil glycémique et sa bonne tolérance, notamment l’absence d’épisodes hypoglycémiques, contrairement aux sulfamides hypoglycémiants, et son effet neutre sur le poids corporel, avec un maintien de l’effet hypoglycémique à 2 ans au moins. L’administration de l’un et l’autre des composants de cette association isolément entraîne une augmentation des taux de GLP-1, les deux administrés conjointement ayant un effet additif. L’effet de la metformine sur l’augmentation des taux de GLP-1 postprandial n’est pas lié à un effet inhibiteur direct de la DPP-4 mais passe probablement par une autre voie : augmentation du préproglucagon intestinal, diminution de l’absorption intestinale du glucose, effet médié par les acides biliaires ? Quel que soit ce mécanisme, la co-administration de metformine et d’un inhibiteur de DPP-4 se traduit par une augmentation de l’insulinosécrétion et une diminution de l’insulinorésistance, deux mécanismes essentiels pour lutter contre les dysfonctionnements métaboliques dans le diabète de type 2.   Du point de vue clinique   Les données cliniques sur l’effet des inhibiteurs de la DPP-4 viennent compléter le rationnel sur lequel peut s’appuyer le choix de cette classe thérapeutique dans la stratégie de traitement du diabète. Aujourd’hui, un antidiabétique doit, en effet, souscrire à plusieurs critères au-delà de son effet hypoglycémiant, à savoir l’absence d’effets délétères et d’effets indésirables (risque d’hypoglycémie, effet sur le poids, etc.), qui conditionnent en partie l’observance, la durabilité de l’effet sur le profil glycémique dans le temps, l’efficacité en co-administration avec d’autres thérapeutiques et, plus encore, si possible la démonstration d’effets bénéfiques secondaires, notamment sur le système cardiovasculaire et les cellules b pancréatiques. Le profil pharmacologique pourrait avoir un impact sur le profil des effets secondaires et la demivie de la molécule un impact clinique sur certaines composantes du profil glycémique. Les essais cliniques des inhibiteurs de DPP-4 versus placebo ont montré que la diminution de l’HbA1c varie dans une fourchette de 0,79 % à 0,60 % selon les molécules administrées et le niveau initial d’HbA1c. Seule la sitagliptine a montré sa noninfériorité comparativement à la metformine en monothérapie, ce qui lui a valu d’obtenir une AMM dans cette indication. Tous les inhibiteurs de la DPP-4 disposent d’une AMM en bithérapie. En adjonction à la metformine, chez des patients ayant une HbA1c initiale de 8,8 % en moyenne, la sitagliptine permet une diminution de 2,1 % de l’HbA1c (de 3 % pour 11 % d’HbA1c). Cet effet se maintient à 2 ans. La saxagliptine s’est comparée à la sitagliptine en bithérapie avec la metformine et a montré sa non-infériorité, avec toutefois une différence sur la glycémie à jeun en faveur de la sitagliptine, probablement due à la différence de durée d’action de ces molécules. Dans le cadre de la trithérapie, qui est appelée à se développer, l’adjonction de sitagliptine à metformine + sulfamide hypoglycémiant permet une baisse de 0,9 % pour une HbA1c initiale > 8 % ; de bons résultats ont aussi été observés en association avec la rosiglitazone, de même qu’en association à la metformine chez les patients insulinés. Le large programme de développement dont a bénéficié la sitagliptine avec les preuves d’efficacité mises en évidence dans ces divers schémas de traitement lui a permis d’obtenir une AMM large en monothérapie, bithérapie et trithérapie, y compris en association à l’insuline. Ce programme n’est pas terminé. Il reste notamment à évaluer les effets de la sitagliptine sur le plan cardiovasculaire, en sachant que le GLP-1 a déjà montré les prémices d’effets bénéfiques sur la fonction endothéliale, l’ischémie myocardique et la fonction ventriculaire. L’augmentation du GLP-1 consécutive à l’administration d’un inhibiteur de DPP-4 pourrait avoir des effets similaires, qu’il reste néanmoins à démontrer. D’ores et déjà, aucun signal d’augmentation du risque d’événement cardiovasculaire majeur n’a été observé chez les 10 000 patients inclus dans les essais randomisés contrôlés ayant évalué la sitagliptine. L’étude TECOS, qui incluera près de 14 000 diabétiques de type 2 âgés de > 50 ans et ayant un antécédent cardiovasculaire, est en cours avec deux objectifs : démontrer la non-infériorité de la sitagliptine comparativement au placebo en termes d’événements cardiovasculaires et évaluer sa supériorité sur le même critère ; cette étude a été planifiée pour une durée de 4 ans et/ou la survenue de 1 300 événements cardiovasculaires.   Stand alone scientific symposium : « Latest developments in incretin science », organisé par Merck Sharp & Dome.