Syndromes coronaires aigus : faut-il passer au fondaparinux ?

L'efficacité des antithrombotiques Les progrès accomplis au cours des dernières années dans la prise en charge des syndromes coronaires aigus (SCA) sont dus en grande partie à ceux des traitements antithrombotiques, utilisés en association aux autres traitements ayant démontré leur efficacité dans ce contexte (bêtabloquants, aspirine, inhibiteurs de l’enzyme de conversion) et souvent aux interventions de revascularisation, fibrinolyse intraveineuse et angioplastie coronaire. Malgré ces progrès, l’évolution des SCA, avec ou sans sus-décalage de ST, reste marquée par un risque trop élevé de décès et de récidives ischémiques. Surtout, l’augmentation de l’effet antithrombotique s’accompagne d’un prix à payer, qui est l’augmentation parallèle du risque hémorragique. Or, il est maintenant bien établi que ce risque hémorragique rend compte d’une part importante de la mortalité précoce au décours des SCA et qu’il représente aussi un paramètre pronostique à long terme. La prise en charge de ces complications pose de nombreuses et difficiles questions dans le contexte de coronaropathie instable, et en particulier les seuils d’hématocrite au-delà desquels les transfusions sont utiles ou délétères restent sujets à controverses. Dans ces conditions, le principal objectif pour l’avenir est de continuer à améliorer l’efficacité des traitements antithrombotiques (en réduisant encore la mortalité et les récidives ischémiques), tout en limitant, parallèlement, leur risque de saignement, donc d’arriver à dissocier l’effet antithrombotique du risque hémorragique. C’est de ce point de vue que doit être évalué le fondaparinux, pour savoir s’il doit devenir le traitement antithrombotique de référence des SCA.   Qu’est ce que le fondaparinux ? Le fondaparinux est un pentasaccharide synthétique, inhibiteur indirect et sélectif du facteur Xa. Cet effet anti-Xa passe par sa liaison à l’antithrombine qui induit un changement de conformation de celle-ci et bloque la génération de thrombine. Quand l’inhibition du facteur Xa est obtenue, le fondaparinux est libéré et disponible pour une nouvelle liaison avec d’autres molécules d’antithrombine (figure 1). Figure 1. Fondaparinux : inhibiteur synthétique du facteur Xa. Avantages théoriques du fondaparinux Comparativement à l’héparine non fractionnée (HNF) et aux héparines de bas-poids moléculaire (HBPM) : • il s’agit d’une molécule entièrement synthétique ; • il n’interagit pas avec les plaquettes et n’est donc pas susceptible d’induire des thrombopénies comme l’héparine ; • sa demi-vie est plus longue que celle de l’HNF et des HBPM, permettant une administration quotidienne unique par voie sous-cutanée ; • il n’est pas métabolisé, sa biodisponibilité est complète et il ne subit pas de liaisons plasmatiques non spécifiques. Son effet anticoagulant est donc plus prédictible et n’impose pas de surveiller les paramètres de la coagulation.   Les données cliniques actuelles Celles-ci concernent surtout la maladie veineuse thromboembolique : • en prévention après chirurgie orthopédique des membres inférieurs, trois études randomisées de phase III (Ephesus, Pentamarks et Penthifra) ont conclu à la supériorité du fondaparinux sur l’énoxaparine ; une quatrième étude (PENTHATLON 2000) a seulement montré une tendance non significative en faveur du fondaparinux. Les taux de saignements majeurs étaient identiques dans les groupes fondaparinux et énoxaparine. Le fondaparinux (Arixtra®) a obtenu l’autorisation de mise sur le marché pour la « prévention des événements thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur ». • En traitement curatif, les résultats des études MATISSE DVT comparant le fondaparinux à l’énoxaparine, et de MATISSE PE, le comparant à l’HNF, sont en attente.   Fondaparinux et SCA sans sus-décalage de ST   L’étude PENTUA (phase II) a inclus 1 134 patients randomisés en deux groupes de traitement de 3 à 7 jours : soit du fondaparinux à 4 posologies différentes (2,5 à 12 mg/j), soit de l’énoxaparine. Sur le critère primaire de jugement, combinant décès/infarctus/récidives ischémiques à 9 jours, une différence en faveur du fondaparinux à la dose de 2,5 mg/j a été observée (30 vs 40 % pour l’énoxaparine, p = 0,04). L’incidence des saignements a été faible ; aucun saignement majeur n’a été observé dans les groupes fondaparinux 2,5 mg et énoxaparine. L’étude OASIS-5 a randomisé 20 078 patients dans les 24 premières heures d’un SCA ST- vers un traitement par fondaparinux (2,5 mg par jour, en sous-cutané) ou par énoxaparine (1 mg/kg 2 fois par jour) pendant 2 à 8 jours. Le critère primaire d’efficacité combinait décès/infarctus/récidives ischémiques à 9 jours. Le critère primaire de sécurité était le taux de saignements majeurs à 9 jours.   Résultats de l’étude OASIS-5 Sur le critère primaire d’efficacité, les taux sont identiques dans les deux groupes (5,8 % pour l’énoxaparine, 5,9 % pour le fondaparinux), les courbes sont superposables et le fondaparinux remplit les critères de non-infériorité par rapport à l’énoxaparine. En revanche, on constate une importante différence sur le critère de sécurité, avec une réduction de 47 % des saignements majeurs dans le groupe fondaparinux (2,1 vs 4,0 % dans le groupe énoxaparine, p < 0,0001). Les transfusions sont beaucoup moins fréquentes dans le groupe fondaparinux (3,4 vs 4,4 %, p < 0,0001). Le bénéfice clinique net du fondaparinux par rapport à l’énoxaparine – combinaison des résultats d’efficacité et de sécurité – est important (figure 2), défini par un rapport de risque de 0,82 (intervalle de confiance à 95 % : 0,74-0,90, p < 0,00001). Alors que la différence portant sur le critère de sécurité s’observe dans les tout premiers jours, les courbes d’efficacité divergent avec le temps et aboutissent à une supériorité du fondaparinux à 1 mois. La réduction de mortalité à 1 mois dans le groupe fondaparinux est directement expliquée par la plus faible incidence des saignements : sur les 57 décès supplémentaires dans le groupe énoxaparine, 39 (68 %) leur sont attribués. À 6 mois, la différence d’efficacité est encore plus marquée et tous les critères suivants : décès, décès/infarctus, accident vasculaire cérébral, décès/infarctus/accident vasculaire cérébral, sont significativement réduits dans le groupe fondaparinux (figure 3). Figure 2. MICHELANGELO : OASIS-5. Figure 3. OASIS-5 : critère de jugement principal Décès/IDM/Ischémie réfractaire à 9 jours. - Pour S. Yusuf, investigateur principal de l’étude, le bénéfice du fondaparinux est observé dans tous les sous-groupes, quels que soient les types d’hôpitaux (avec ou sans salle de cathétérisme) et de prise en charge (conservatrice ou invasive). - Le traitement de 1 000 patients par du fondaparinux à la place de l’énoxaparine préviendrait 10 décès, 4 accidents vasculaires cérébraux et 25 saignements majeurs. Enfin, le coût du fondaparinux est inférieur à celui de l’énoxaparine. Son rapport coût/efficacité serait donc indiscutablement meilleur.   Critiques d’OASIS-5 Plusieurs critiques ont cependant été opposées à l’enthousiasme suscité par ces résultats. La dose élevée d’énoxaparine (1 mg/kg), non adaptée à l’âge ni à l’activité anti-Xa, a pu expliquer, du moins en partie, et en priorité chez les sujets âgés, l’excès d’hémorragies observé dans ce groupe. De même, la dose d’HNF ajoutée lorsqu’une angioplastie était réalisée au-delà des 6 heures suivant l’administration de l’énoxaparine (100 U/kg sans anti-IIb/IIIa, 65 U/kg avec anti-IIb/IIIa) peut être considérée comme trop élevée, supérieure à celle habituellement utilisée en pratique courante, ce qui a pu contribuer à augmenter encore le risque hémorragique dans ce groupe. Un risque accru de thromboses sur cathéter au cours des interventions coronaires percutanées a été observé dans le groupe fondaparinux (1,3 vs 0,5 % dans le groupe énoxaparine). Parallèlement, une légère augmentation du risque de décès et d’infarctus a été observée dans ce groupe, jusqu’à ce qu’un amendement au protocole de l’étude autorise l’administration d’une petite dose d’HNF chez les patients sous fondaparinux avant une angioplastie.   Fondaparinux et infarctus myocardique aigu avec sus-décalage de ST   L’étude PENTALYSE (phase II) a randomisé 326 patients traités par rtPA dans les six premières heures d’un infarctus du myocarde ST + vers un traitement par fondaparinux pendant 5 jours ou par HNF pendant 2 à 3 jours. Une coronarographie a été faite à 90 minutes et à 6 jours. À 6 jours, une tendance en faveur d’une diminution du risque de réocclusion de l’artère de l’infarctus a été observée dans le groupe fondaparinux (0,9 vs 7 %, p = 0,06). Les revascularisations y étaient aussi moins fréquentes (39 vs 51 %, p = 0,05). Le risque d’accident hémorragique grave, intracrânien ou nécessitant une transfusion, a été identique dans les deux groupes. L’étude OASIS-6 (figure 4) est un essai international randomisé de phase III, dont l’objectif est de comparer l’efficacité et la sécurité du fondaparinux par rapport à un traitement témoin dans un large spectre de patients ayant un infarctus du myocarde ST +. Il comporte deux strates de randomisation : • la strate 1 concerne les patients n’ayant pas d’indication reconnue à l’HNF (fibrinolyse par agent non fibrino-spécifique, ou aucun traitement de reperfusion) ; le fondaparinux y est comparé à un placebo ; • la strate 2 concerne les patients ayant une indication reconnue de l’HNF (thrombolyse par un agent fibrinospécifique, ou angioplastie primaire) ; le fondaparinux y est comparé à l’HNF. Figure 4. OASIS-5 : critère de jugement principal: saignements majeurs à 9 jours. Les critères primaires de jugement portent sur l’évaluation de l’efficacité du fondaparinux par rapport au témoin (placebo ou HNF) dans la prévention des décès et récidives d’infarctus à 9 jours et de sa sécurité vis-à-vis des saignements majeurs à 9 jours. La population de l’étude est de 10 000 patients. Ses résultats devraient être connus en 2006.   Faut-il passer au fondaparinux pour traiter les SCA ? L’ensemble de ces données, très encourageantes pour le fondaparinux, en fait le challenger désigné de l’énoxaparine, qui reste le traitement de référence pour les SCA ST-, et de l’HNF dans l’infarctus du myocarde ST+. Sont-elles suffisantes pour envisager dès maintenant une modification des recommandations et des pratiques ?   Sur le plan pharmacologique Le fondaparinux offre d’incontestables avantages sur l’HNF et les HBPM, du fait de sa nature entièrement synthétique, de l’absence de risque de thrombopénie induite, de sa longue demi-vie et de sa biodisponibilité.   Sur le plan clinique Dans les SCA ST-, la prééminence reconnue de l’énoxaparine repose sur un faisceau de preuves de haut niveau, acquises au terme d’essais méthodologiquement rigoureux et concordants. Les résultats d’OASIS-5 mettent certainement cette prééminence en question, principalement en raison d’une forte diminution du risque de saignement sans diminution d’efficacité par rapport à l’énoxaparine (figure 5). Néanmoins, il s’agit d’une étude unique, non dénuée de critiques méthodologiques, évoquées ci-dessus. Figure 5. OASIS-5 : bénéfice clinique net Décès/IDM/Ischémie réfractaire/Saignement majeur à 9 jours. Il serait donc prudent d’attendre leur confirmation avant d’envisager son éventuelle substitution à l’énoxaparine dans ce contexte. Pour l’infarctus du myocarde ST+, il faudra attendre les résultats de l’étude OASIS-6. Cet essai permettra aussi probablement d’éclaircir la question du risque de thrombose sur cathéter soulevée par OASIS-5, car il comprend une proportion importante de sujets traités par angioplastie primaire dans la strate 2.   Sur le plan économique Les HBPM représentent un poste budgétaire important dans les hôpitaux, souvent le premier pour les services de cardiologie. La confirmation du bénéfice clinique du fondaparinux serait une bonne nouvelle, puisque son coût est inférieur d’un tiers environ à celui de l’énoxaparine.   Conclusion   Le fondaparinux est une molécule originale, efficace à faibles doses et susceptible d’avoir une efficacité antithrombotique identique à celle des traitements de référence, au prix d’un risque hémorragique plus faible. Si ce bénéfice clinique net se confirmait, comme le suggère l’étude OASIS-5 (figure 6), il pourrait dans un avenir proche devenir le chef de file des traitements antithrombotiques au cours des SCA. Figure 6. OASIS-5 : efficacité à 6 mois. Points forts   Au cours des SCA, les complications hémorragiques sont un facteur de mauvais pronostic à court et à long terme. Le fondaparinux est un pentasaccharide synthétique ayant un effet anti-Xa sélectif à faible dose. L’étude OASIS-5 suggère un bénéfice clinique net (efficacité + sécurité) du fondaparinux supérieur à celui de l’énoxaparine dans les SCA ST–. L’étude OASIS-6 évalue le bénéfice clinique du fondaparinux versus HNF ou placebo au cours de l’infarctus du myocarde ST+ (résultats en 2006). Le rapport coût/efficacité du fondaparinux pourrait être meilleur que celui de l’énoxaparine. Une bibliographie sera adressée aux abonnés sur demande au journal. Liste acronymes cités ASSENT III Plus : ASsessment of the Safety and Efficacy of New Thrombolytic Regimens III Plus ASSENT 4 PCI : Assessment of the Safety and Efficacy of a New Treatment Strategy for Acute Myocardial Infarction BRAVE-2 :  Beyond 12 Hours Reperfusion Alternative Evaluation Trial CAPITAL AMI : Combined Angioplasty and Pharmacological Intervention versus Thrombolysis Alone in Acute Myocardial Infarction CAPTIM : Comparison of primary Angioplasty and Pre-hospital Thrombolysis In acute Myocardial infarction PRAGUE 2 : The PRimary angioplasty in AMI patients from General community hospitals transported to PCI Units versus Emergency thrombolysis-2 CLARITY : Clopidogrel as Adjunctive ReperfusIon TherapY COMMIT : ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial CURE : Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent ischemic Events DECOPI : Désobstruction COronaire Post Infarctus EPHESUS : European Pentasaccharide Elective Surgery Study ENTIRE-TIMI 23 : Enoxaparin and TNK-tPA with or without GP IIb/IIIa Inhibitor as Reperfusion strategy - Thrombolysis in Myocardial Infarction 23 ExTRACT-TIMI 25 : Enoxaparin and Thrombolysis Reperfusion for Acute Myocardial Infarction - Study 25 FINESSE : Study of abciximab, reteplase, and heparin during acute cardiac intervention FRISC II : FRagmin during InStability in Coronary artery disease GUSTO : Global Utilization of Streptokinase and Tissue plasminOgen activator for occluded coronary arteries ICTUS : Invasive vs Conservative Treatment in Unstable coronary Syndromes INTAMI : INTegrilin in Acute Myocardial Infarction ISAR-COOL : The Intracoronary Stenting with Antithrombotic Regimen Cooling-Off Trial OASIS : Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes OAT : Occluded Artery Trial On-TIME : Ongoing Tirofiban an Myocardial Infarction Evaluation PCI-CURE : Percutaneous Coronary Intervention-Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent ischemic Events PENTUA : PENTasaccharide in Unstable Angina RITA : Randomized Intervention Treatment of Angina TAXUS : Paclitaxel-Eluting Coronary Stent Study IV Senior PAMI : Primary Angioplasty Versus Thrombolytic Therapy for Acute Myocardial Infarction in the Elderly SWIFT : Should We Intervene Following Thrombolysis TACTICS : Treat Angina with aggrastat and determine Cost of Therapy with an Invasive or Conservative Strategy TOAT :The Occluded Artery Trial TOMIIS :Total Occlusion post Myocardial Infarction Intervention Study