Transplantation cellulaire : traitement du futur de l'IC ?

Introduction La cardiopathie ischémique – et plus spécifiquement l’infarctus du myocarde (IDM) – reste la principale cause d’insuffisance cardiaque dans les pays industrialisés. Dans ce contexte précis de l’insuffisance cardiaque d’origine ischémique, le développement d’approches innovantes de type thérapie cellulaire peut être envisagé sous deux angles : - le premier est un angle curatif de l’insuffisance cardiaque, en limitant l’évolution chronique de la cardiomyopathie ; - le second, est un angle préventif de l’insuffisance cardiaque, en prévenant ou limitant l’altération de la FEVG dans les suites immédiates de l’IDM.   Les outils actuels de la thérapie cellulaire cardiaque   Les cellules La thérapie cellulaire cardiaque est basée sur l’utilisation de cellules adultes autologues d’origine médullaire(1-4) ou musculaire périphérique(5). Malgré de nombreuses recherches, les cellules embryonnaires ou fœtales, dont le potentiel souche est plus important, ne sont pas actuellement utilisées en clinique.   Les voies d’administration (figure 1) Deux voies d’administration ont été développées et étudiées en clinique : - la voie chirurgicale, chez les patients nécessitant une revascularisation coronaire par pontage, est basée sur l’injection des cellules dans la zone bordante de la cicatrice, en de multiples points d’injection(6) ; - la voie percutanée permet une approche moins invasive avec une injection intracoronaire(1-4), ou intramyocardique à l’aide de système de type NOGA(7) . Une autre approche, consistant à mobiliser directement les cellules médullaires à l’aide de facteurs de croissance de type G CSF, n’a pour l’instant pas démontré de bénéfice(8,9). Mobilisation des cellules médullaires par des cytokines. Les champs d’application de la thérapie cellulaire cardiaque La recherche clinique concerne principalement la cardiopathie ischémique. En effet, la physiopathologie de cette atteinte cardiaque résulte en grande partie de la perte du tissu contractile au décours d’un ou plusieurs épisodes aigus d’IDM, se prêtant bien au concept de réparation tissulaire. Les objectifs actuels de la thérapie cellulaire vont être : - de limiter le remodelage, ou d’améliorer la fonction systolique pour les formes chroniques de cardiopathie ischémique, c’est ce qu’on peut considérer comme une approche curative de l’insuffisance ventriculaire gauche ; - de limiter l’étendue de la nécrose, puis de la cicatrice dans les suites immédiates de l’IDM, c’est ce qu’on peut considérer comme une approche préventive de l’insuffisance ventriculaire gauche. Concernant les cardiopathies non ischémiques, les causes sont multiples, et l’étendue souvent diffuse des lésions semble mal se prêter à une approche simple de thérapie cellulaire. Aucun développement clinique n’est prévisible à court ou moyen terme.   Synthèse des essais cliniques récents   IC chronique d’origine ischémique : l’approche curative de la thérapie cellulaire cardiaque L’étude « Myoblast Autologous Grafting in Ischemic Cardiomyopathy » (MAGIC) est la seule étude de phase 2 rapportée dans le cadre du traitement de la cardiopathie ischémique chronique. Son objectif était d’évaluer l’efficacité de l’injection intramyocardique de myoblastes autologues, chez des patients nécessitant une revascularisation coronaire par pontage. Les résultats préliminaires, présentés lors du congrès l’AHA 2006, ont montré un bénéfice sur la limitation du remodelage ventriculaire 6 mois après l’administration des cellules. Aucune différence significative n’était notée en termes de fonction ventriculaire gauche. En termes de tolérance, il n’a pas été retrouvé de surrisque rythmique lié à l’injection des myoblastes.   Le postinfarctus immédiat : l’approche préventive de la thérapie cellulaire cardiaque Quatre études de phase 2(1-4) ont jeté les bases de la thérapie cellulaire dans ce domaine. Des informations communes à ces 4 études peuvent être retenues. Première information : aucun effet indésirable majeur n’a été rapporté. L’administration de cellules médullaires autologues après infarctus du myocarde semble donc être une approche sûre et sans effet indésirable notable, à la fois pour le prélèvement des cellules dans les jours suivant l’IDM (ponction de moelle osseuse dans la crête iliaque sous anesthésie locale) et pour l’injection par voie endocoronaire. Deuxième information : la cellule magique n’existe pas. Au mieux, l’administration de cellules médullaires autologues améliore de 2,5 % la fraction d’éjection dans un délai de 4 mois suivant l’infarctus. Chacune de ces 4 études apporte par ailleurs des informations importantes pour l’optimisation des futures études (tableau 1). L’étude « Bone Marrow Transfer to Enhance ST Elevation Infarct Regeneration » (BOOST) a montré que le bénéfice de la thérapie cellulaire en termes de fraction d’éjection par rapport au groupe contrôle retrouvé à court terme n’existait plus après 18 mois, suggérant une simple accélération de la récupération de la fonction systolique chez les patients traités par thérapie cellulaire(3,10) . L’étude belge réalisée à Louvain(1) a administré les cellules médullaires dans les 24 h suivant l’hospitalisation sans observer de bénéfice, suggérant que cette approche thérapeutique ne doit pas être réalisée dans les premières heures suivant l’infarctus. L’analyse du protocole de l’étude « Autologous Stem Cells Transplantation in Acute Myocardial Infarction » (ASTAMI), qui n’a pas non plus retrouvé de bénéfice, a mis en évidence l’importance du protocole de préparation et de conservation des cellules médullaires pour leur efficacité après injection(2). Enfin, l’étude « Reinfusion of Enriched Progenitor Cells And Infarct Remodeling in Acute Myocardial Infarction » (REPAIR-MI) est à ce jour la seule étude positive sur le plan statistique. Les résultats ont, en effet, montré un bénéfice en termes d’amélioration de la fonction systolique avec un gain de 2,5 % dans le groupe traité par thérapie cellulaire(4). Il s’agit à ce jour de la plus large étude de thérapie cellulaire publiée (100 patients par groupe). L’analyse en sous-groupes montre par ailleurs que la thérapie cellulaire est d’autant plus efficace que la fraction d’éjection initiale est basse (< 50 %), et que les cellules sont administrées au moins 6 jours après l’IDM. Les résultats de la première étude française multicentrique BONAMI (Bone Marrow in Acute Myocardial Infarction, www. clinicaltrials.gov # NCT 00200707) seront bientôt disponibles.   L’avenir proche de la thérapie cellulaire cardiaque En ce qui concerne l’insuffisance ventriculaire ischémique chronique, d’autres voies d’administration des myoblastes de type injection endocavitaire par des systèmes NOGA, ainsi que d’autres types cellulaires (cellules mononucléées ou mésenchymateuses) sont étudiées. L’application clinique la plus probable à moyen terme sera probablement celle des suites immédiates de l’IDM. La validation de cette approche passera obligatoirement par la mise en place d’essais cliniques plus larges afin de confirmer les premiers résultats encourageants. Ces larges études seront également nécessaires pour démontrer un éventuel bénéfice en termes de morbi-mortalité. Dans cette optique, les premiers résultats encourageants viennent à nouveau de l’étude REPAIR-MI, dont l’analyse à moyen terme révèle une réduction significative du critère combiné « décès, ré-infarctus et revascularisation » à 1 an(11).   En pratique En 2007, la thérapie cellulaire cardiaque est au stade des études cliniques de phase 2, et les résultats sont encourageants. Les applications cliniques « préventives » en postinfarctus immédiat sont possiblement très proches, sous réserve de la mise en place d’études incluant un plus grand nombre de patients. En ce qui concerne l’approche curative de l’insuffisance cardiaque chronique, il est probable qu’une approche plus globale d’ingéniérie tissulaire (combinant thérapie cellulaire, thérapie génique, biomatériaux…) sera nécessaire pour obtenir des résultats significatifs en termes de restauration de la fonction cardiaque.