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JUPITER La rosuvastatine démontre son effet bénéfique en prévention primaire Cette étude présentée en première position à la hotline du dimanche 9 novembre a été l’événement clé de ces sessions. On sait qu’environ 50 % des accidents athéromateux surviennent chez des individus apparemment sains, chez lesquels le taux de LDL-cholestérol n’aurait pas justifié de médication. L’étude JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention) est un essai thérapeutique contrôlé, conduit en double-aveugle versus placebo visant à évaluer si un traitement par 20 mg de rosuvastatine permettait de réduire le risque de survenue d’un événement cardiovasculaire majeur chez des patients hommes et femmes âgés respectivement de plus de 50 et 60 ans, ayant un LDL-cholestérol < 1,30 g/l et une CRPus > 2 mg/l. Ce marqueur du risque, la CRPus, apparaît indépendant des autres facteurs de risque évalués en pratique courante. L’étude arrêtée avant terme La durée prévue de l’étude était de 5 ans mais la mise en évidence d’un bénéfice majeur au terme d’un suivi médian de 1,9 an, a conduit à arrêter l’étude. Au final, c’est 17 802 patients qui ont été randomisés avec 8 901 patients dans chacun des bras. Le critère primaire composite associait décès de cause cardiovasculaire , IDM non mortels, AVC non mortels, revascularisation, hospitalisation pour angor instable. Un abaissement majeur du LDL-cholestérol Celui-ci se traduit par une réduction du risque de survenue d’un événement cardiovasculaire majeur et de la mortalité totale. La rosuvastatine 20 mg permet d’abaisser le LDL-cholestérol de 50 % (médiane à 0,55 g/l avec, pour 25 % d’entre eux, un LDL < 0,44 g/l). La CRP diminue de 37 %. Le critère principal est réduit de 44 % (p < 0,00001). On constate également une réduction moyenne et significative de 20 % de la mortalité totale. Les résultats sont statistiquement significatifs dans l’ensemble des sous-groupes évalués, en particulier chez les femmes Une très bonne tolérance Le taux d’événements indésirables n’est pas significativement différent entre les groupes, notamment en ce qui concerne la survenue d’événements musculaires, hépatique et rénaux. Par ailleurs, le taux de décès par cancers était significativement réduit dans le groupe rosuvastatine (0,4 %) comparé au groupe placebo (0,7 %). Conclusion Même si cette étude n’a pu répondre aux mécanismes à l’origine du bénéfice observé (diminution de la CRP ou diminution du LDL ou les deux ?), la méthodologie rigoureuse de l’essai versus placebo permet de souligner l’efficacité de la rosuvastatine 20 mg dans cette population. Traiter pendant 4 ans 25 hommes ou femmes âgés d’environ 66 ans, avec un LDL-c Nle ou bas, sans antécédents cardiovasculaires, et le plus souvent hypertendus en surpoids, devrait permettre d’éviter un événement cardiovasculaire majeur. L’étude JUPITER va probablement conduire à redéfinir les recommandations en prévention primaire. J.C. L’étude SEARCH 2 : privilégier les fortes doses de statines chez les coronariens Cette étude a comparé deux posologies de simvastatine (20 mg versus 80 mg) chez des coronariens en prévention secondaire. Elle évaluait en outre une stratégie visant à diminuer l’homocystéine par un traitement associant 2 mg/j d’acide folique et 1 mg/j de vitamine B12 comparativement au placebo. Dans cette étude, 12 000 patients ayant eu un accident coronaire ont été suivis pendant 6,7 ans. Le traitement par de fortes doses de simvastatine a permis une réduction supplémentaire du taux de LDL-C de 16 % comparativement au traitement par simvastatine 20 mg et a diminué de 6 % le risque de survenue d’un événement cardiovasculaire (infarctus, AVC ou revascularisation). Ces résultats confirment les droites de régression des événements cardiovasculaires en fonction de la baisse du LDL-C. L’intérêt des fortes doses de statine en prévention secondaire est ainsi confirmé. Dans cette étude, il y a eu 53/ 6 000 cas de myopathie dans le groupe 80 mg contre 3/6 000 dans le groupe 20 mg. J. Armitage (Oxford, Royaume-Uni), qui rapportait cette étude, reconnaît que ce risque accru de myopathie peut nécessiter de changer de molécule en faveur de statines plus récentes qui offrent la même puissance avec des effets secondaires moindres (cf. l’essai TNT), ou bien de faire appel à l’ézétimibe. En ce qui concerne l’apport de l’acide folique et de la vitamine B12 pour abaisser les taux d’homocystéine, il n’y a aucun bénéfice de cette supplémentation. Angioplastie : la posologie du clopidogrel doit dépendre de la réactivité plaquettaire L’adaptation de la posologie du clopidogrel en fonction de la réactivité plaquettaire permet de diminuer les thromboses de stent et les événements cardiovasculaires. F. Paganelli (Hôpital Nord, Marseille) a présenté une étude réalisée chez des patients devant bénéficier d’une angioplastie et qui présentaient une faible réponse au clopidogrel. Il existe une variabilité inter-individuelle extrêmement importante dans la réponse au clopidogrel, liée à des causes génétiques et/ou cliniques. L’absence de réponse n’est pas prévisible et le seul moyen de connaître le statut de la réactivité plaquettaire est de réaliser un test individuel (l’index de phosphorylation de la protéine VASP). Si cet index est supérieur à 50 %, le patient est considéré comme un mauvais répondeur. Sur 1 122 patients inclus dans l’étude pour syndrome coronaire aigu (SCA) ou angor stable avec indication d’angioplastie, 429 ont été randomisés avec un index VASP > 50 %. Tous avaient reçu du clopidogrel à la dose de 600 mg en dose de charge, ainsi que 250 mg d’aspirine. 215 patients qui ont subi une angioplastie ont bénéficié d’une nouvelle dose de clopidogrel de 600 mg pendant 1 à 4 jours, jusqu’à ce que l’index VASP soit < 50 % et 214 patients traités par angioplastie n’ont pas bénéficié d’une modification de la posologie du clopidogrel. Dans le groupe témoin, l’index VASP était de 67 ± 10 %, comparativement à 37 ± 12 % dans le groupe adaptation des doses (p < 0,001). Il y a eu significativement moins d’événements cardiovasculaires majeurs dans le groupe adaptation (1 vs 19 ; p < 0,001). Enfin, il n’y a pas eu davantage d’hémorragies majeures dans le groupe adaptation (2 vs 2). Le dosage de la réactivité plaquettaire pourrait devenir un examen de routine avant une angioplastie car il permettrait d’améliorer le pronostic de thrombose de stent précoce. I-PRESERVE : contrairement à ce qui est observé dans l’insuffisance cardiaque à fonction systolique altérée, l’irbésartan n’apporte pas de bénéfice significatif en cas de fonction préservée Il s’agit de l’essai le plus long et le plus important dans cette pathologie qui touche essentiellement les femmes et les personnes âgées. Quatre mille cent vingt-huit patients âgés de plus de 60 ans ont été inclus. Ils avaient une FE > 45 % et une insuffisance cardiaque clinique de stade II à IV de la NYHA. Outre le traitement conventionnel, ils ont reçu 300 mg d’irbésartan ou un placebo. Le critère principal de jugement était un critère composite associant la mortalité de toutes causes et les hospitalisations pour cause cardiovasculaire (insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, angor instable, arythmies ou AVC). Les critères secondaires incluaient les décès par insuffisance cardiaque, la mortalité de toutes causes et la qualité de vie. Les résultats Le suivi a été en moyenne de 49,5 mois. Les patients ont reçu des doses progressives en 6 semaines d’irbésartan avec une titration forcée, pour atteindre la dose cible de 300 mg/j. Sur le critère primaire, 742 événements ont été observés dans le groupe traité comparativement à 763 dans le groupe placebo. L’incidence des hospitalisations a été plus basse dans le groupe traité (70,6 vs 74,3/1 000 patients-années ; p = 0,44). Il n’a pas été mis en évidence de différence entre les divers sous-groupes. Sur le plan de la tolérance, l’irbésartan a été très bien toléré pendant toute la durée de l’étude. Quelles explications ? Contrairement aux résultats obtenus dans les insuffisances cardiaques à fonction systolique altérée, l’irbésartan n’apporte pas de bénéfice chez les patients ayant une insuffisance cardiaque à fonction systolique préservée, Ces résultats sont cohérents avec ceux des précédentes études telles que CHARM-Preserved avec le candésartan ou PEP-CHF avec le périndopril. On peut avancer plusieurs raisons à ce résultat qui peuvent tenir aux patients eux-mêmes (arrêts du traitement avant la fin de l’étude, ajout d’IEC et de spironolactone, saturant probablement les effets d’inhibition du système rénine-angiotensine, patients en majorité hypertendus n’ayant généralement pas d’hypertrophie ventriculaire gauche). Il est possible aussi que cela soit dû à la physiopathologie elle-même de l’insuffisance cardiaque à fonction systolique préservée, où l’action des antialdostérones serait plus importante sur le myocyte que celle des ARAII ou des IEC. (NEJM 2008 ; 359 online). HF-ACTION : l’exercice quotidien « intense » n’améliore pas la survie des patients en insuffisance cardiaque Des patients en insuffisance cardiaque en stade II à IV de la NYHA, avec une FE < 35 %, recevant un traitement médical optimal et capables d’effectuer un effort, ont été randomisés et suivis pendant 2,5 ans en moyenne. Un groupe effectuait une activité physique d’intensité modérée durant trente minutes chaque jour, un autre groupe, contrôlé médicalement, effectuait une activité physique plus intense, quotidienne, à la maison (home training). Le critère primaire de jugement était la mortalité de toutes causes et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Les critères secondaires associaient en plus la tolérance et la qualité de vie. Les résultats montrent l’absence de bénéfice d’une activité physique plus intense sur le critère primaire (RR = 0,93 ; p = 0,13). On observe simplement que la fréquence de survenue des événements cardiovasculaires est un peu moins élevée (37 % vs 40 %). Il semble, en effet, que les patients, dans le bras contrôle, aient pris très à cœur l’importance de l’activité physique qu’ils ont accomplie avec beaucoup plus de régularité que ce qui était attendu. L’autre limite de cette étude est qu’il est très difficile de faire du double aveugle et de quantifier réellement l’importance des exercices réalisés à la maison. JPAD : l’aspirine à faible dose ne diminue pas significativement le risque cardio-vasculaire chez les diabétiques en prévention primaire Une étude japonaise (JPAD Trial) a évalué les effets de faibles doses d’aspirine (de 81 à 100 mg/j) versus placebo chez 2 539 diabétiques de type 2 sans antécédent athéromateux. Le suivi a été en moyenne de 4,37 ans. Le critère primaire recensait les accidents cardiaques ischémiques mortels ou non, les AVC mortels ou non et les atteintes vasculaires périphériques. Il a été constaté 68 événements dans le groupe aspirine et 86 dans le groupe placebo (HR = 0,80 ; p = 0,16). Si l’on considère le seul critère combiné des événements cardiaques et cérébraux mortels, un seul est observé dans le groupe aspirine contre 10 dans le groupe placebo (p = 0,0037). Il n’y a pas de différence en termes de mortalité totale (34 vs 38 ; p = 0,67). Il n’y a pas non plus de différence en termes d’hémorragies majeures ou d’hémorragies gastriques. Les auteurs concluent que des doses faibles d’aspirine en prévention primaire ne se justifient pas chez le diabétique, même si ce traitement est bien toléré. (JAMA online ; 2008 ; 300 : 2134-41). L’étude BACH : la pro-adrénomédulline (pro-ADM), un très bon marqueur de l’insuffisance cardiaque L’étude internationale BACH (Biomarkers in the Assessment of Congestive Heart failure) menée aux États-Unis, en Europe et en Nouvelle-Zélande comparait deux biomarqueurs de l’insuffisance cardiaque : d’une part, le BNP et le NT-proBNP et, d’autre part, la pro-adrénomédulline (pro-ADM). L’adrénomédulline (hormone de 52 acides aminés) vasodilatatrice signe l’état de la fonction microcirculatoire et de la fonction endothéliale. Elle est instable et difficile à doser. En revanche, la pro-ADM est, elle, stable et son dosage reproductible. L’étude a porté sur 1 641 patients hospitalisés pour insuffisance cardiaque aiguë. La pro-ADM s’est révélée significativement plus fiable que le BNP ou le NT-proBNP pour prédire la mortalité à 90 jours ; ces résultats sont encore plus significatifs à un mois. OPACCA : l’imagerie améliore la prescription et l’observance du traitement hypolipémiant J. Stein a évoqué la mauvaise observance du traitement hypolipémiant aux États-Unis. L’étude OPACCA s’est attachée à déterminer le rôle de la découverte d’une plaque athéromateuse carotidienne, avec mesure de l’intima-média, sur la prescription de statine et l’observance du traitement par les patients. Cette étude a porté sur 253 patients ayant un risque de Framingham élevé. Les résultats Le médecin, en fonction de l’imagerie, est plus prescripteur et plus convaincant. Il donne plus souvent de l’aspirine ainsi qu’un traitement hypolipémiant. On retrouve ces résultats sur le registre PACC qui est un suivi de plus de 6 ans chez 1 640 patients de sexe masculin : 22,4 % d’entre eux avaient une atteinte de la carotide commune avec, là aussi, une tendance significativement plus importante du médecin à prescrire de l’aspirine et un hypolipémiant, à taux de LDL-C équivalent. En ce qui concerne le patient, la mise en évidence par l’imagerie d’une plaque fait passer l’observance du traitement de 44 % à 91 %. Les patients perçoivent de façon beaucoup plus nette le risque de développer une maladie cardiovasculaire. AF-CHF : le passage en FA n’est pas un critère de gravité dans l’insuffisance cardiaque L’étude AF-CHF a comparé l’évolution des patients en insuffisance cardiaque en fonction de leur maintien ou non en rythme sinusal. L’étude a inclus 1 376 patients (82 % d’hommes, moyenne d’âge 67 ans). Plus de la moitié avait une cardiopathie ischémique et un tiers présentait une IC de classe III ou IV de la NYHA. La FE moyenne était de 27 %. Tous étaient traités par de l’amiodarone pour des épisodes de FA paroxystique. Le suivi a été en moyenne de 37 mois. Durant l’étude, 445 patients sont décédés ; 39 % des patients sont passés en FA. Le pronostic de ces patients est resté le même que celui des patients maintenus en rythme sinusal (p = 0,983). Le contrôle de la fréquence ventriculaire est aussi efficace que le maintien en rythme sinusal. À noter que les bêtabloquants en première intention semblent être le meilleur choix pour contrôler la fréquence ventriculaire chez ce type de patients. GISSI-AF : le valsartan peu efficace dans la prévention des AC/FA Une étude italienne (GISSI-AF) a comparé le valsartan au placebo chez 1 442 patients de plus de 40 ans et ayant fait un épisode de FA. Certaines analyses rétrospectives de grandes études avec les ARAII avaient montré que cette classe thérapeutique diminuait l’incidence de la FA chez les patients à risque cardiovasculaire (LIFE, CHARM, VALUE, etc.). Le valsartan était associé aux IEC et à l’amiodarone. Dans le groupe valsartan, 371/722 patients ont eu au moins un épisode de FA pendant les 12 mois de suivi comparativement à 375/720 dans le groupe placebo (NS). Le pourcentage de patients ayant fait plus d’un épisode de FA était de 26,9 % dans le groupe valsartan et de 27,9 % dans le groupe placebo (NS). Ces résultats ne confirment pas le bénéfice possible des ARAII dans la FA. Attendons les résultats de l’étude ACTIVE-A avec l’irbésartan chez ces mêmes patients. ATHENA : la dronédarone diminue l’incidence et la durée des hospitalisations chez les patients atteints de FA L’étude ATHENA avec la dronédarone, appelée à succéder à l’amiodarone, avait démontré une réduction de 37 % des hospitalisations liées à une FA (p < 0,001). Dans une analyse post-hoc, on observe que les patients hospitalisés et traités par la dronédarone sont moins longtemps hospitalisés (réduction de 28 % du nombre de journées d’hospitalisation). Selon une autre analyse post-hoc, la dronédarone réduit de 25 % l’incidence de la première récidive de fibrillation auriculaire (p < 0,001) et de 31 % l’incidence de la première cardioversion électrique (p < 0,001). Les effets secondaires le plus souvent rapportés dans cette étude sont de type digestif et cutané. L’étude ATHENA est une étude de morbi-mortalité sur 4 628 patients ayant fait un épisode de fibrillation auriculaire, qui a montré une réduction des hospitalisations pour FA et des décès toutes causes de 24 %. TNT : sous statine, l’amélioration de la fonction rénale réduit la fréquence des événements cardiovasculaires L’étude TNT, qui avait comparé sur une durée de 5 ans deux dosages d’atorvastatine à 10 et 80 mg, avait démontré qu’une baisse supplémentaire du LDL-C avec un traitement intensif améliorait significativement la survie chez des patients à risque cardiovasculaire. Les résultats d’une analyse post-hoc de TNT sur l’amélioration du débit de filtration glomérulaire par l’atorvastatine ont été présentés à l’AHA. On savait, en effet, que les patients ayant une hypercholestérolémie avaient une atteinte rénale plus précoce. Dans cette analyse, les auteurs constatent que, pour chaque augmentation de 1 ml/min/1,73 m2 du débit de filtration glomérulaire estimé, on obtient une réduction du risque sur le critère primaire (événements cardiovasculaires majeurs) de 2,7 %. On retrouve le même degré de réduction du risque sur les critères secondaires tels que les infarctus du myocarde mortels ou non, ou les AVC mortels ou non. Il semble donc que l’atorvastatine a une action rénale favorable directe en plus de ses effets cardiovasculaires. L’étude TIMACS : pour une revascularisation précoce L’étude internationale TIMing of intervention in patients with Acute Coronary Syndroms (TIMACS) a comparé une revascularisation précoce par angioplastie ou pontage dans les 24 heures suivant la douleur et une intervention retardée au-delà de la 36e heure chez des patients ayant un angor instable ou un infarctus ST-. Le critère primaire de jugement est un critère composite associant les décès, les nouveaux IDM et les AVC à 6 mois ; 1 593 patients ont été inclus dans le groupe revascularisation précoce et 1 438 dans le groupe revascularisation retardé. À 6 mois, sur le critère primaire, une diminution du risque relatif de 15 %, non significative (p = 0,15) a été observée. Chez les patients les plus à risque (score GRACE > 140), la revascularisation précoce s’est avérée significativement plus efficace avec 14,1 % d’événements versus 21,6 % dans le groupe revascularisation retardée (p = 0,005). Il n’y a pas eu de différence en termes d’hémorragies majeures.