Vers une cardiologie évolutionniste ? Rencontre avec Bernard Swynghedauw

Cardiologie Pratique - Comment définissez-vous la médecine évolutionniste ? Bernard Swynghedauw. La médecine évolutionniste s’intéresse à tout ce qui résulte du conflit entre notre génome, tel qu’il a été façonné par un environnement souvent hostile pendant des millions d’années, et l’environnement actuel modifié par les activités humaines. C. P. - Pourquoi préférez-vous le terme de médecine évolutionniste à celui de médecine darwinienne ? B. S. Les deux moteurs de l’évolution sont le hasard et la nécessité. Il existe chez les êtres vivants une production aléatoire permanente de variants dans la descendance. Par la suite, la diffusion d’un gène dans une population peut être la conséquence d’une pression de sélection (comme lorsqu’on met un antibiotique dans une culture bactérienne) ou se faire par simple dérive génétique, le gène muté étant neutre et ne conférant aucun avantage adaptatif. Actuellement l’un des problèmes majeurs des sciences de l’évolution est de savoir quelle part revient à chacun de ces mécanismes. Or, le terme « darwinien » sous-entend que la sélection naturelle est le seul processus envisageable et cela n’est pas vrai. C. P. - Vous commencez votre approche de la maladie athéromateuse par la nutrition et le diabète. Pourquoi ? B. S. Vous remarquerez qu’avant d’aborder ces sujets, je traite des processus inflammatoires. Car le cholestérol et l’inflammation sont les deux partenaires d’un même crime, à savoir la plaque d’athérome. L’inflammation intervient en tant que menace sur la plaque, mais aussi en tant que facteur causal. Il est en effet probable que les phénomènes inflammatoires pervertis par la réduction des infections dans nos pays (hypothèse hygiéniste ; encadré), jouent un rôle dans l’athérogenèse et la cancérogenèse. On sait aussi qu’il existe une composante inflammatoire importante dans l’obésité et que celle-ci intervient sans doute dans l’accroissement du risque cardiovasculaire de ces patients. D’ailleurs certains auteurs considèrent l’obésité comme une maladie inflammatoire. C. P. - Comment expliquez vous, par une approche évolutionniste, la recrudescence du diabète de type 2 ? B. S. Dans nos populations, la prévalence du diabète de type 2 se situe entre 3 % et 10 % alors qu’elle n’est que de 1 % à 2 % dans des populations de chasseurs- cueilleurs. Notre génome s’est peu modifié depuis les premiers hominidés qui se nourrissaient de façon frugale et devaient affronter les famines. La « Thrifty gene hypothesis» postule que la sélection évolutive a favorisé la descendance de ceux qui possédaient des gènes « épargneurs » permettant la constitution de réserves énergétiques, notamment du glucose essentiel au fonctionnement cérébral. Ceci explique l’impact des habitudes alimentaires et de la sédentarité des sociétés modernes sur le métabolisme glucidique (tableau). En plus du diabète de 2, il faut souligner que l’incidence du diabète de type 1 augmente également, mais pour des raisons différentes. Le diabète de type 1 est une maladie auto-immune qui repose sur des anomalies génétiques (principalement au niveau du système HLA) et un déterminisme environnemental. Sa prévalence diminue selon un gradient Nord-Sud et apparaît corrélée au PIB ainsi qu’à l’exposition aux infections, notamment helminthiques (taenia, ascoris, etc.). C’est une maladie rare au Pakistan, mais elle est aussi fréquente chez les Pakistanais émigrés en Grande-Bretagne que chez les citoyens britanniques. Sur le plan expérimental, il a été montré que des souris élevées dans un environnement stérile ont deux fois plus de risque de développer un diabète de type 1 que celles placées dans un milieu habituel. Ces données plaident en faveur de l’hypothèse hygiéniste qui établit une relation entre la diminution des infections dans nos pays et l’augmentation du diabète de type I, tout comme cette réduction de la pression infectieuse participe à la hausse marquée des maladies allergiques et des autres maladies auto-immunes (sclérose en plaques, maladies inflammatoires du côlon, etc.). C. P. - Les mêmes mécanismes sont-ils à l’origine du syndrome métabolique ? B. S. Non, le syndrome métabolique semble lié à des mécanismes épigénétiques c’est-à-dire à des processus moléculaires qui influent sur l’expression des gènes sans modifier l’ordre des bases sur la molécule d’ADN comme cela est le cas dans une mutation. Par exemple, la fixation d’un radical méthyl sur un gène entraîne son inactivation. L’autre dimension importante de l’épigénétique est la structure spatiale de la chromatine : si celle-ci est suffisamment lâche (euchromatine) la transcription peut avoir lieu, si elle est très compactée (hétérochromatine) cela est impossible. Mais revenons au syndrome métabolique dont il existe plusieurs définitions, justement parce qu’il s’agit d’un syndrome et non d’une maladie. Disons qu’il caractérise des personnes surnutries ayant un peu de diabète, d’HTA et des triglycérides élevés. Or, les études n’ont pas mis en évidence de déterminisme génétique fort et il semble qu’il soit à 80 % lié à des mécanismes épigénétiques. C. P. - Quels arguments appuient l’hypothèse d’un mécanisme épigénétique ? B. S. Certains résultats expérimentaux confirment cette hypothèse. Si on nourrit des rates gravides avec un régime riche en donneurs de radicaux méthyl, type régime hypoprotidique de Southampton, leur progéniture développe un hyperinsulisme, un diabète de type 2 et une hypertriglycéridémie à l’âge adulte. Sur le plan épidémiologique on sait que les enfants nés en Hollande après l’hiver 1944-45, qui a été marqué par une grande disette, avaient un petit poids de naissance. Or, ceux qui ont retrouvé rapidement une alimentation correcte et un poids normal ont eu un risque de diabète, d’obésité et de maladie cardiovasculaire plus élevé à l’âge adulte. Cela n’a pas été le cas des enfants nés dans l’enfer de Stalingrad qui n’ont pas été alimentés correctement après leur naissance en raison des difficultés de l’URSS. Il existe donc une relation bien établie entre poids de naissance et obésité à l’âge adulte. C’est l’hypothèse de Barker qui, dès 1989, a postulé qu’il fallait rechercher les causes des maladies cardiovasculaires de l’adulte dans le développement in utero. De plus, des méthylation spécifiques de l’ADN ont été observés chez les patients présentant un syndrome métabolique. On voit que les preuves en faveur de cette hypothèse s’accumulent. C. P. - Pour ce qui concerne l’HTA essentielle vous accordez beaucoup d’importance à la consommation de sel ? B. S. On ne peut pas réduire l’hypertension artérielle essentielle, qui est un cadre nosologique vaste et hétérogène, à la consommation de sel. En revanche, on peut penser qu’il s’agit d’un facteur important pour expliquer son incidence croissante. Il faut réaliser que le sel a été un composé rare pendant des milliers d’années et que les hommes en consommaient certainement moins de 1 g/j. Au Moyen-Âge le sel était encore une denrée rare et la gabelle témoigne de sa valeur pendant des siècles. Cette longue histoire est à l’origine de la sélection de gènes retenant le sel. Avec les changements d’habitudes alimentaires, la consommation est aujourd’hui comprise entre 8 et 10 g/j et elle peut atteindre jusqu’à 20 g/j. Là encore, il y a une inadéquation entre un génome épargneur et une surconsommation de ce condiment. Or, il a été montré qu’il existe une relation pratiquement linéaire entre la pression artérielle et la natriurèse. C. P. - En partant de cette hypothèse, pensez-vous que l’HTA est une indication systématique du régime sans sel ? B. S. Oui, je pense non seulement qu’il faut recommander un régime sans sel, mais aussi qu’il faut consacrer le temps nécessaire à l’expliquer. De même, lorsqu’on recommande aux patients de faire du sport, il faut les accompagner et leur proposer un programme adapté. C. P. - La notion de balance est centrale dans votre approche des maladies de surcharge : balance énergétique et balance hydrosodée ou balance rénale en sodium. C’est un retour aux fondamentaux ? B. S. Oui, et j’ajouterais à ces principes fondamentaux, le principe de Carnot. On se trompe si on considère l’insuffisance cardiaque comme une pathologie moléculaire. Il s’agit d’une maladie anatomique et énergétique. Le premier problème de l’insuffisance cardiaque est que le coeur n’est pas un ballon mais une sorte de serpillière dont les fibres cardiaques se tordent au cours de la contraction. Ceci est dû à l’obliquité des fibres de la paroi antérieure, mais aussi à la disposition d’autres fibres qui croisent les précédentes et remontent vers l’apex avec une torsion de 360°. Or, lorsqu’elles se parallélisent, comme cela se passe dans l’insuffisance cardiaque, les contractions ne sont plus efficaces. L’autre principe fondamental dans l’insuffisance cardiaque est la thermodynamique. Le coeur est une pompe qui, chez ces patients, doit faire face à un surcroît de travail. Pour s’adapter, le muscle cardiaque réagit de deux façons en respectant les lois de la thermodynamique : l’hypertrophie corrige la contrainte pariétale selon la loi de Laplace et la vitesse intrinsèque de la contraction de la fibre cardiaque, la Vmax, diminue. Ces modifications permettent de développer une tension active de contraction normale, mais aux dépens de la vitesse de contraction. C. P. - Pour ce qui concerne la cardiologie, n’avez-vous pas le sentiment d’arriver, après une démonstration savante et très documentée, à des conclusions de bons sens : manger mieux et avoir une pratique régulière de l’exercice physique ? B. S. Non, mon approche ne débouche pas que sur des vérités de bon sens. Pour reprendre l’exemple de l’insuffisance cardiaque chronique voilà longtemps que j’affirme que les drogues inotropes +, et plus généralement toutes celles qui augmentent le calcium dans la cellule, vont à l’encontre des processus adaptatifs qui privilégie la diminution de la Vmax pour faire face au surcroît de travail ventriculaire. Si on avait évité de donner systématiquement des digitaliques aux insuffisants cardiaques, on aurait sans doute épargné des vies car leurs quelques succès sont en fait liés à leurs propriétés diurétiques et bêtabloquantes. On aurait également fait l’économie des essais cliniques sur les bêta-agonistes purs dans cette indication. C. P. - Les conséquences du réchauffement climatique sur la santé passent par la recrudescence de maladies infectieuses et parasitaires. Mais sur quelles données vous fondez-vous pour évoquer un possible retentissement en termes de mortalité cardiovasculaire ? B. S. Je me réfère à des études épidémiologiques sérieuses qui ont abondamment documenté ce phénomène. L’augmentation moyenne de la température s’accompagne d’une augmentation de sa variabilité. Or, plusieurs enquêtes ont montré que la mortalité globale augmente aux températures extrêmes, en particulier en cas de grandes chaleurs, et que cette différence est plus marquée pour l’infarctus du myocarde et la mort subite. Toutefois les conséquences du réchauffement climatique, qui me semble peu discutable aujourd’hui, sont pour l’heure imprévisibles. C. P. - Pensez-vous qu’il faut enseigner la médecine évolutionniste à faculté de médecine ? B. S. Oui, je pense que l’enseignement de l’évolution au début des études de médecine permettrait d’une part de mieux comprendre la biologie et, surtout, de replacer la biologie dans la vie. La médecine évolutive intègre des données de diverses sciences de sorte qu’elle permet d’appréhender la santé et la maladie comme un tout cohérent. Elle donne également à voir certains processus fondamentaux sous un nouveau jour. Par exemple si on s’intéresse à l’origine évolutive de la coagulation on se rend compte que cette cascade moléculaire repose surtout sur 5 protéases. Ces enzymes existent chez les poissons, mais pas chez les invertébrés. Il y a donc une transition historique marquée par l’apparition d’une mutation qui a permis aux poissons d’acquérir une capacité de réparation.