Prise en charge endovasculaire de l’embolie pulmonaire à la phase aiguë

La majorité des EP (60 %) sont à bas risque, sans conséquences hémodynamiques et peuvent être prises en charge par une anticoagulation orale ambulatoire. À l’opposé, les EP graves et compliquées d’instabilité hémodynamique (état de choc ou hypotension) doivent être rapidement orientées vers des thérapeutiques de reperfusion pulmonaire, principalement par l’administration d’une thrombolyse systémique. Toutefois dans la vie réelle, seulement 30 % des patients présentant une EP avec retentissement hémodynamique reçoivent effectivement une thrombolyse, en raison des contre-indications et de la peur de la survenue d’une complication hémorragique sévère(4). Le troisième groupe de patients atteints d’EP à risque intermédiaire est le plus difficile à gérer. Il s’agit de patients présentant des signes de dysfonction ventriculaire droite (VD) à l’échocardiographie ou à l’angioscanner et des marqueurs biologiques de souffrance myocardique, mais qui ont préservé une stabilité hémodynamique (définie comme une pression artérielle systolique > 90 mmHg). Ces patients justifient d’une anticoagulation et d’une surveillance accrue durant la phase initiale en raison du risque d’aggravation. La réalisation d’une thrombolyse systémique peut devenir nécessaire en cas d’apparition secondaire de signes de choc et certains ont même suggéré de réaliser une thrombolyse de manière plus systématique justement dans l’objectif d’éviter le risque non rare d’aggravation secondaire. La thrombolyse systémique à dose complète pour l’EP à risque intermédiaire élevé a été testée dans l’étude PEITHO (Pulmonary EmbolIsm THrombOlysis trial)(5) qui a randomisé 1 001 patients. Ceux qui ont reçu une thrombolyse ont eu une réduction significative du risque du critère composite, choc et/ou de décès (5,6 % vs 2,6 % à 7 jours), mais les complications hémorragiques de l’administration du thrombolytique ont effacé les bénéfices du traitement, créant un bénéfice clinique net neutre. L’administration d’une thrombolyse systémique multipliait par 5 le risque de saignement majeur et par 10 le risque de saignement intracrânien dans cette étude. La problématique actuelle est donc de disposer d’un traitement en alternative à la thrombolyse : d’une part, pour l’EP à haut risque avec risque hémorragique élevé (seule la thrombectomie chirurgicale était jusque-là possible), et d’autre part, pour l’EP à risque intermédiaire élevé. Dans ce dernier cas, ce traitement aurait pour objectif de réduire le risque d’évolution vers l’EP grave avec moins de complications hémorragiques que la thrombolyse permettant d’améliorer la survie dans ce groupe d’EP difficile à gérer et dont la mortalité hospitalière peut atteindre 12 %(6). Ainsi, se pose actuellement la problématique de la thrombolyse à demi-dose. L’étude PEITHO-3, randomisant les patients entre une demi dose de thrombolyse ou l’anticoagulation seule, devrait apporter une réponse à la question de savoir si les bénéfices de la thrombolyse systémique sur la prévention du choc observés dans PEITHO peuvent être préservés, tout en réduisant les risques hémorragiques par cette stratégie « demi dose ». Par ailleurs, de nombreuses approches endovasculaires se développent. Différentes méthodes sont actuellement en cours d’évaluation comprenant la thromboaspiration, la thrombectomie mécanique et la fibrinolyse in situ facilitée ou non par les ultrasons. Ces techniques souffrent pour le moment d’un manque de données cliniques, le choix étant orienté généralement par un consensus d’experts, sur des séries limitées. L’objectif de cet article est de présenter ces thérapies interventionnelles pour l’embolie pulmonaire, et d’essayer de définir leur place dans la prise en charge de cette pathologie.   Principes généraux   D’un point de vue purement pratique, la réalisation d’une procédure de revascularisation pulmonaire se fait par voie veineuse fémorale avec cathétérisme des artères pulmonaires. Une angiographie sélective est réalisée pour définir les sites d’intervention selon la charge thrombotique. Une analyse préalable à toute intervention de l’angioscanner thoracique est un point tout à fait critique pour guider le geste. Les dispositifs sont nombreux, se présentent sous différentes formes et repo- sent sur des principes dont l’objectif commun est de permettre une désobstruction localisée plus ou moins rapide de la circulation pulmonaire et ainsi de faire baisser la postcharge ventriculaire droite(2). À ce jour, seuls trois dispositifs sont validés par la Food and Drug Administration (FDA) : EKOS™ Endovascular System (Boston Scientific), FlowTriever® (Inari Medical) et Indigo® system (Penumbra). Les données scientifiques sur ces systèmes sont à ce jour modestes et ne reposent pas sur des études randomisées solides mais sur des registres ou des séries de cas rétrospectifs. Il n’existe qu’un seul essai randomisé qui s’est intéressé au système EKOS™(7) sur lequel nous reviendrons en détails plus tard dans cet article. De plus, les données ne reposent que sur des critères de jugement indirects d’efficacité et d’amélioration de la fonction ventriculaire droite (rapport du diamètre du ventricule droit/gauche à 24 ou 48 h) et non sur des critères cliniques durs. Toutefois, les résultats encourageants des dernières études ont amené les dernières recommandations ESC à considérer ces systèmes interventionnels en grade IIa C chez les patients présentant une EP grave ou à risque intermédiaire élevé(2). Des équipes multidisciplinaires spécialisées dans l’EP ont émergé en réponse aux défis cliniques posés par des données scientifiques limitées concernant la prise en charge endovasculaire, l’évolution rapide de la technologie et un certain nombre de données parfois contradictoires pour les patients atteints d’une EP à risque intermédiaire élevé ou à haut risque(8). Inspirée du concept de Heart Team pour l’infarctus du myocarde, les chocs cardiogéniques et les syndromes aortiques aigus, cette stratégie permet une expertise multidisciplinaire impliquant les cardiologues, les pneumologues, les radiologues, les chirurgiens cardiaques et les cardiologues interventionnels. Cette prise en charge en équipe permet de limiter l’hétérogénéité de prise en charge au sein d’un même centre et par extension au sein du système de santé à l’échelle du pays, un meilleur accès à ces dispositifs pour les patients, une utilisation plus appropriée de ces techniques, une amélioration de nos résultats et une réduction de la durée de séjour des patients et donc des coûts pour le système de santé(9). Les recommandations de l’ESC de 2019 proposent donc une approche multidisciplinaire pour la prise en charge des patients présentant une EP à risque intermédiaire élevé et à haut risque au sein de structures organisées.   Présentation et données des différents systèmes   Thrombolyse in situ dirigée par cathéter assistée par ultrasons : le système EKOS™ Cette stratégie consiste en l’émission continue d’ultrasons sur le thrombus pulmonaire pendant une thrombolyse intravasculaire locale, in situ, afin d’optimiser la reperfusion artérielle. La délivrance par cathéter directement dans les artères pulmonaires présente les avantages théoriques de fournir une concentration locale plus élevée de l’agent fibrinolytique sur une plus grande surface du caillot et en utilisant une dose totale plus faible que l’administration périphérique. Un cathéter multiperforé est placé dans le caillot dans chaque artère pulmonaire et un agent fibrinolytique, l’actilyse, est perfusé à la posologie de 0,5 à 1 mg/heure par cathéter. La durée de la perfusion est généralement de 8-12 heures, donnant des doses totales moyennes de 25 mg d’actilyse. L’avantage de la délivrance locale est donc de limiter la dose de thrombolytiques par un facteur de 3 ou 4, avec l’arrière-pensée de limiter les complications hémorragiques. L’héparine systémique à dose efficace est bien sûr maintenue en amont, pendant et en aval de la fibrinolyse in situ. Pour tenter d’améliorer l’efficacité et la vitesse de la lyse du caillot, la fibrinolyse est combinée à des ondes ultrasonores de haute intensité et de basse fréquence. Les mécanismes de ces ondes sont discutés mais il semblerait que l’augmentation de la température locale augmenterait l’activité enzymatique du thrombolytique, le flux acoustique engendré par les ondes ultrasonores entraînerait mécaniquement l’agent actif au sein du thrombus et le maintiendrait au contact des sites de liaisons ; l’excitation acoustique du fluide crée des microbulles qui en éclatant peuvent aider à désagréger le thrombus et les ultrasons et permettraient de désagréger de manière réversible les brins de fibrine ce qui exposerait davantage de sites sur lesquels les agents thrombolytiques peuvent se fixer. Le système EKOS™ est actuellement le cathéter pour lequel le plus de données sont disponibles. Il comprend un cathéter pour l’administration de médicaments et un dispositif microsonique contenant une série de transducteurs ultrasonores positionnés le long de la zone de traitement (figure 1). En général, deux cathéters sont nécessaires par patient (EP souvent bilatérales) avec donc 2 abords veineux fémoraux 6 F. Figure 1. Le système EKOS™ (Boston Scientific).   L’étude randomisée ULTIMA (n = 59 patients) a permis de montrer, par rapport à l’anticoagulation seule, pour des EP aiguës à risque intermédiaire, une diminution plus rapide du rapport VD/VG (-23 % à 24 h), sans saignement majeur dans le groupe thrombolytique. En revanche, il n’y avait aucune différence significative sur la mortalité à 90 jours dans cette étude de petite taille(7). Nycamp et coll. ont par ailleurs montré dans une étude rétrospective de 45 patients une réduction des pressions pulmonaires à la fin du traitement par le système EKOS™ chez des patients hémodynamiquement instables (40,2 % de réduction)(10). Dans le registre SEATTLE II, ayant inclus 150 patients, les données ont été confirmées en montrant de nouveau une réduction significative du rapport VD/VG (-25 % à 48 h) et des pressions pulmonaires (-28 % à 48 h)(11). Le registre KNOCOUT-PE de 489 patients avec un suivi à 3 mois montre également des données très concordantes (données non publiées). Le concept qui prône une utilisation de la sonothrombolyse est évidemment la diminution des saignements majeurs en réduisant la quantité de thrombolytique nécessaire. L’essai randomisé OPTALYSE-PE (n = 101 patients) a comparé 4 stratégies différentes d’utilisation du système EKOS™ (durée 2 h : 2 mg/h de rtPA, soit 4 mg par cathéter ; durée 4 h : 1 mg/h de rtPA, soit 4 mg par cathéter ; durée 6 h : 1 mg/h de rtPA, soit 6 mg par cathéter ; durée 6 h : 2 mg/h de rtPA, soit 12 mg par cathéter). Le critère de jugement principal était le rapport VD/VG à 48 h d’une EP à risque intermédiaire élevé. Dans les 4 groupes, a été retrouvée une réduction significative (-26 % en moyenne) du critère de jugement principal à la fin du traitement sans différence sur les hémorragies qui étaient rares (4 %). L’étude OPTALYSE-PE a donc suggéré l’intérêt de la réduction de la durée ainsi que de la dose de perfusion de thrombolyse in situ mais la meilleure stratégie de traitement reste encore à définir. L’intérêt de l’utilisation des ultrasons dans le même temps que la thromb lyse in situ reste cependant débattu. La petite étude SUNSET n’a en effet pas retrouvé de différence chez 81 patients randomisés entre thrombolyse in situ avec et sans ultrasons pour les critères de jugement suivants : réduction de l’obstruction pulmonaire au scanner (p = 0,76) et réduction du rapport VD/VG (p = 0,01 mais en faveur du groupe sans ultrasons)(12). Enfin, l’étude randomisée HI-PEITHO a prévu d’inclure 544 patients et permettra vraisemblablement de répondre de manière définitive à la question de l’efficacité réelle ou non de ce système pour améliorer les patients présentant une EP à risque intermédiaire élevée, pour éviter leur dégradation hémodynamique et pour améliorer leur pronostic.   Fragmentation mécanique : le système de thrombectomie rotationnelle CLEANER™ La fragmentation mécanique par ballonnet, ou la rotation d’un cathéter en « queue de cochon » par un moteur a été utilisée pour les EP proximales, cette technique est facilement réalisable. La fragmentation du thrombus permettrait de diminuer les résistances vasculaires et la postcharge VD(13). Le système de thrombectomie rotationnelle CLEANER™ (Rex Medical) permet la fragmentation des thrombii grâce à une sinusoïde distale flexible, rotative et motorisée qui est placée directement dans le thrombus (figure 2). Figure 2. Le système de thrombectomie rotationnelle CLEANER™ (Rex Medical).   Seules des séries limitées se sont intéressées à ces approches dans l’EP grave, et encore une fois la littérature est vierge d’essais randomisés. Surtout, quelques publications ont montré des aggravations hémodynamiques secondaires à l’embolisation distale des thrombii fragmentés et un risque de lésion de la paroi vasculaire(14). Cette technique ne semble donc pas celle qui sera priorisée dans l’avenir.   Thrombectomie par aspiration : les différents systèmes Les techniques de thrombectomie par aspiration permettent d’extraire complètement ou en partie le thrombus du lit vasculaire. Elles permettent de se passer de l’injection de thrombolytique et de réaliser une désobstruction rapide permettant théoriquement d’avoir des effets hémodynamiques immédiats. L’extraction du thrombus se fait par une aspiration (manuelle ou à l’aide d’un système dédié) à travers des cathéters de calibre variable (du 8 F au 24 F). Leurs inconvénients sont représentés par un manque d’efficacité sur les thrombii anciens et organisés (notamment pour les cathéters de plus petit calibre) ou d’entraîner une perte sanguine importante (à l’inverse pour les plus gros cathéters). • Le système de thrombectomie mécanique Indigo® (Penumbra) C’est un cathéter d’aspiration 8 ou 12 F équipé de capteurs de pression permettant grâce à un algorithme d’adapter automatiquement le niveau de dépression à la pointe du cathéter et donc d’avoir une aspiration continue du thrombus grâce à une pompe d’aspiration associée à un dispositif constitué d’un guide métallique avec une extrémité distale élargie, qui a une double fonction de maintenir le cathéter d’aspiration perméable en facilitant l’aspiration et de fragmenter le thrombus (figure 3). Le cathéter peut être droit ou courbé, pour augmenter l’efficacité. L’étude multicentrique EXTRACT-PE(15) a évalué l’efficacité du système d’aspiration Indigo® chez 119 patients présentant une EP à risque intermédiaire élevé. Les résultats objectivent une réduction significative de la dysfonction VD, évaluée par le rapport VD/VG qui diminue de 0,43 mm en moyenne. Deux patients (1,7 %) ont présenté un saignement majeur. Figure 3. Système de thrombectomie mécanique 10 Indigo® (Penumbra).   • Le système FlowTriever® (Inari Medical) Il s’agit d’un dispositif constitué de trois composants : un cathéter de thrombectomie (16, 20 ou 24 F) avec des disques de nitinol (3 tailles), une gaine de rétraction, qui permet d’avancer et ouvrir les disques dans le caillot, et une canule d’aspiration (figure 4). Le système est compatible avec un introducteur 24 F mais peut aussi être utilisé sheetless. L’étude prospective et multicentrique FLARE(16) a étudié le dispositif FlowTriever® dans la prise en charge des EP à risque intermédiaire en incluant prospectivement 106 patients. Le critère de jugement principal, diminution du rapport VD/VG entre l’admission et la 48 e heure, était atteint avec une réduction moyenne de 0,38 mm (-25,1 % ; p < 0,001). Par ailleurs, le niveau de pression pulmonaire diminuait en moyenne de 29,8 mmHg entre les deux échocardiographies (p < 0,001). Quatre patients (3,8 %) ont présenté au cours de cette étude un événement indésirable grave dont 1 saignement majeur et 1 complication pulmonaire liée à l’utilisation du FlowTriever®, justifiant la réalisation d’une lobectomie chirurgicale. Le registre FLASH est un registre prospectif (en cours d’inclusion) dont le but est d’évaluer l’efficacité du système FlowTriever® en conditions de vraie vie dans l’EP. Le critère de jugement principal est un critère composite d’effets indésirables graves (décès, saignements) et les critères secondaires sont des critères hémodynamiques. Une analyse intermédiaire après inclusion de 800 patients aux États-Unis (76 % EP intermédiaires et 8 % EP graves) retrouve la survenue d’un événement indésirable grave dans 1,8 % des cas seulement(21). Figure 4. Le système FlowTriever® (Inari Medical).   • Le dispositif Aspirex™ (Straub Medical, Suisse) Il est composé d’une vis sans fin qui tourne à grande vitesse et produit une pression négative à travers un orifice d’aspiration à l’extrémité du cathéter ; cela permet la dislocation et l’aspiration du thrombus (figure 5). Cette technique peut être combinée avec d’autres stratégies telles que la fragmentation du thrombus. Des cathéters de 8 ou 10 F sont généralement utilisés(17). L’inconvénient du système est une perte de sang importante (en fonction de la durée de la thrombectomie) et des lésions des vaisseaux pulmonaires avec saignements locaux potentiellement graves. Figure 5. Le dispositif Aspirex™ (Straub Medical).   • Le système AngioVac Venous Drainage System (Angiodynamics) C’est une canule 22 F couplée à un bal-onnet proximal en forme d’entonnoir permettant l’aspiration (figure 6). Le système est composé d’un introducteur de 26 F dans une veine et une canule de réinjection de 18 F dans une autre veine. La canule de 22 F, introduite dans l’introducteur 26 F, est connectée à une pompe centrifuge qui est reliée à la canule de réinjection, en constituant un shunt veineux. Les caillots aspirés sont ainsi filtrés et le sang est réinjecté. L’utilisation de ce dispositif reste rare en raison de la lourdeur de la technique et des complications liées à la taille et la rigidité du système(18). Figure 6. Le dispositif AngioVac Venous Drainage System (Angiodynamics).   Thrombectomie rhéolytique Le cathéter de thrombectomie rhéolytique périphérique AngioJet™ (Boston Scientific) permet une thrombolyse pharmacomécanique. Le jet de sérum salé à haute pression généré par le cathéter crée un gradient de pression selon la loi de Bernoulli permettant la rupture et l’élimination des fragments de thrombus et permet l’administration locale d’un thrombolytique (figure 7). Très efficace pour les thromboses veineuses périphriques, il pose plus de problèmes pour les artères pulmonaires(19). En effet, bien que de nombreuses séries ont rapporté des succès cliniques, des complications notables ont été décrites avec en particulier des bradycardies, des troubles du rythme, des hypotensions, et des hémoglobinuries toutefois rarement associées à des insuffisances rénales(20).  La FDA a émis un avertissement en raison de plusieurs cas d’asystolie et de l’apparition d’états de choc au cours de ces procédures. Cependant, une étude monocen- trique de 56 patients récemment publiée chez des patients présentant une EP grave ou à risque intermédiaire élevée et une contre-indication à la thrombolyse a montré que la procédure permettait une amélioration hémodynamique significative. Pendant l’hospitalisation, une hémorragie majeure est survenue chez 7,1 % des patients avec un taux de mortalité de 8,9 %. Bien qu’une insuffisance rénale aiguë postprocédurale ait été observée chez 39,3 % des patients, seul un patient a été dialysé (1,8 %). Ces données actuelles suggèrent que les problèmes de sécurité de la thrombectomie rhéolytique pourraient être réévalués(21). Figure 7. Le dispositif de thrombectomie rhéolytique périphérique AngioJet™ (Boston Scientific).   Conclusion   • Le développement des techniques de revascularisation pulmonaire endovasculaire repose sur la réduction du risque de saignement grave, notamment les hémorragies intracrâniennes qui représentent la complication la plus redoutée lors de l’injection d’une thrombolyse systémique et sur la nécessité de trouver des solutions alternes pour les EP à risque intermédiaire élevé (pour prévenir le risque de dégradation) et pour les EP à haut risque (contre-indiqués à la thrombolyse). Actuellement, les procédures de thrombolyse in situ, notamment celles facilitées par ultrasons, sont celles qui ont inclu le plus d’effectifs. • Cette technique semble efficace et sûre mais nécessite tout de même l’administration d’une petite quantité de thrombolytique et une durée de traitement de plusieurs heures, ciblant ainsi plutôt la situation des patients avec EP à risque intermédiaire élevé. • Les méthodes de thromboaspiration ont également montré de bons résultats avec une action rapide, une réduction de la dysfonction VD après intervention associée à un faible risque hémorragique. Ces techniques doivent donc être privilégiées chez les patients contre-indiqués à la thrombolyse dans le cas d’une EP à risque intermédiaire élevé ou d’une EP à haut risque. • Les premières données suggèrent que ces techniques sont prometteuses. Toutefois, une évaluation rigoureuse de leur efficacité sur des critères cliniques (mortalité, état de choc) et leur sécurité dans des études randomisées est nécessaire afin de préciser et d’affirmer leur place dans l’algorithme de prise en charge de l’EP à risque intermédiaire élevé ou l’EP grave.   * USIC et Centre hémodynamique, Institut Cœur Poumon, Centre hospitalier régional et universitaire de Lille ; Faculté de médecine de l’Université de Lille ; Institut Pasteur de Lille, Unité Inserm UMR 1011, Lille