Hypertension artérielle : que peut-on attendre d’une combinaison amlodipine/ARA II ?

La bithérapie doit être préférentiellement prescrite en combinaison fixe(1). Elle doit associer deux agents ayant des mécanismes d’action complémentaires, tels qu’un bloqueur du SRAA, inhibiteur de l’enzyme de conversion ou antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) et un inhibiteur calcique ou un diurétique thiazidique(1).  Les associations ARA II et inhibiteur calcique ont fait l’objet d’essais en plan factoriel qui ont servi à démontrer la supériorité de leur effet sur les chiffres de pression artérielle, comparativement à chacun des composés entrant dans la combinaison. C.V. Ram a réalisé une revue comparative de l’association d’amlodipine à deux ARA II, l’olmésartan médoxomil et le valsartan, à travers trois études randomisées en double insu et en groupes parallèles d’une durée de 8 semaines(2) : une étude évaluant l’association amlodipine/olmésartan médoxomil versus placebo, olmésartan et amlodipine(3) ; deux études évaluant l’association amlodipine/valsartan, versus placebo, amlodipine et valsartan, à différentes doses(4).   Des différences méthodologiques    Si le critère d’évaluation principal de ces trois études est comparable, à savoir la modification de la pression artérielle diastolique (PAD) moyenne en position assise, par rapport à la valeur de base, de même que le critère secondaire, la variation de la pression artérielle systolique (PAS), les objectifs en termes de pression artérielle sont un peu différents :  - dans l’étude amlodipine/olmésartan : PA < 140/90 mmHg, hormis chez les patients diabétiques < 130/80 mmHg ;  - dans les deux études amlodipine/valsartan : PAD < 90 mmHg ou diminution ≥ 10 mmHg de la PAD.  Il faut également signaler une différence notable entre les deux types d’étude. En effet, le protocole de l’étude COACH, qui évaluait la combinaison amlodipine/olmésartan, comportait une évaluation à chaque visite de la survenue et de la sévérité des œdèmes périphériques sur une échelle en 5 points (0 : pas d’œdème à 4 : la jambe reste enflée). Dans les études évaluant le valsartan, la sévérité des œdèmes périphériques n’était ni activement recherchée ni rapportée.  Les critères d’inclusion des trois études sont différents :  - dans les deux études amlodipine/valsartan : PAD moyenne ≥ 95 et < 110 mmHg ;  - l’étude COACH : PAD comprise entre 95 et 120 mmHg.  Par conséquent, les patients de l’étude COACH pouvaient avoir une hypertension plus sévère que ceux inclus dans les études amlodipine/valsartan.  Par ailleurs, les patients ayant une PAS ≥ 180 mmHg étaient exclus des études évaluant le valsartan, alors que le critère de PAS était laissé à l’appréciation des investigateurs dans l’étude COACH.  Les trois études comportaient une période de wash-out de 2 semaines avant la randomisation et les études évaluant le valsartan/amlodipine incluaient aussi une période préliminaire de 2-4 semaines de placebo en simple insu.  Le plan des trois études comparatives est explicité dans le tableau.      La comparaison des caractéristiques des patients inclus dans les études, à âge sensiblement équivalent (54 à 57 ans en moyenne), montre :  - dans l’étude amlodipine/olmésartan, des patients de poids et d’IMC plus élevés en moyenne (respectivement 95,1 kg et 33,5 kg/m2), comparativement aux deux études amlodipine/valsartan 88,8 et 79,7 kg, et 29,8 kg/m2 et 29,8 kg/m2) ; - des chiffres de pression artérielle à la baseline plus élevés en moyenne dans l’étude amlodipine /olmésartan : 163,8/101,6 mmHg, comparativement aux études amlodipine/valsartan : 152,8/99,3 et 156,7/99,1 mmHg.   Supériorité du traitement combiné sur les monothérapies respectives    Comme il était attendu, chacun des traitements actifs a démontré sa supériorité sur la réduction de la PAD vis-à-vis du placebo. De même, la réduction de la PAD est supérieure avec les combinaisons amlodipine/ARA II, comparativement aux différentes monothérapies (à l’exception de la combinaison amlodipine/valsartan la plus faiblement dosée 2,5/40 mg).  La réduction de la PAD varie selon les combinaisons de doses de :  - 14,3 à 19,4 mmHg dans l’étude évaluant l’association amlodipine/olmésartan (10,8 à 15,9 mmHg après ajustement sur le placebo) ;  - 10,8 à 18,6 mmHg dans les études évaluant l’association amlodipine/valsartan (4,0 à 9,8 mmHg après ajustement sur le placebo).  Les réductions de la PAS sont respectivement de :  - 22,6 à 28,5 mmHg (19,8 à 25,7 mmHg après ajustement) sous amlodipine/olmésartan ;  - 15,5 à 28,4 mmHg (8,8 à 15,5 mmHg après ajustement) sous amlodipine/valsartan.   La proportion de patients ayant atteint l’objectif tensionnel (PAD < 90 mmHg) s’établit à la 8e semaine à 77,6 % des patients sous amlodipine/olmésartan 10/40 mg et 84,1 % sous amlodipine/ valsartan 10/120 mg.   Quelles conclusions tirer ?    Pour l’auteur de cette revue, il importe de tenir compte des différences entre les études en termes de critères d’inclusion et de méthodologie pour analyser les résultats.  Les patients inclus dans l’étude COACH avaient des chiffres de PAS plus élevés (163,8 versus 152,8-156,7 mmHg) et la baisse de la PAS était incluse dans la définition de l’objectif de PA (< 140/90 mmHg pour les hypertendus non diabétiques), contrairement aux deux études évaluant amlodipine/valsartan. De même, les patients inclus dans l’étude COACH avaient des valeurs de PAD plus élevées à la base (101,6 versus 99,3 et 99,1 mmHg), ce qui explique le moindre pourcentage de patients ayant atteint l’objectif tensionnel. Si l’on se réfère à leurs caractéristiques démographiques, il s’agissait de patients plus difficiles à traiter en raison d’une prévalence plus élevée de l’obésité.  Ce profil de patients défavorable et présentant une hypertension plus sévère n’a cependant pas empêché d’obtenir avec l’association amlodipine/ olmésartan une baisse substantielle des chiffres tensionnels, au minimum du même ordre de grandeur que celle obtenue sous amlodipine/valsartan, et même supérieure dans le groupe recevant la plus forte dose de l’association amlodipine/olmésartan (10/40 mg), soit une baisse de 15,9 mmHg de la PAD et 25,7 mmHg de la PAS, versus 9,8 et 15,5 mmHg respectivement à la plus forte dose de l’association amlodipine/valsartan (10/320 mg).  Ces études vérifient le bienfondé de la combinaison de deux traitements dotés d’un mécanisme d’action complémentaire, qui est plus efficace sur la baisse de PA que l’augmentation de dose de chacun des composants en monothérapie et améliore le profil des effets indésirables. L’adjonction d’un inhibiteur du SRAA s’oppose à la production de rénine et à la stimulation du système sympathique sous l’effet du blocage calcique. Il n’est toutefois pas certains que tous les produits d’une même classe thérapeutique possèdent la même capacité à atténuer la stimulation du système sympathique induite par l’amlodipine, ce qui pourrait contribuer à expliquer le différentiel entre les baisses de pression artérielle atteintes sous différentes combinaisons d’amlodipine et d’ARA II, ainsi que l’objective la comparaison des études réalisée par C.V. Ram. Toutefois, cette hypothèse ne pourrait être évaluée que dans le cadre d’une méta-analyse incluant un nombre suffisant d’études et, au mieux, par une comparaison directe des associations amlodipine/ARA II aux doses maximales disponibles dans le cadre d’un essai prospectif.   À 8 semaines, variation de la PAD et de la PAS après correction des valeurs du placebo.