Inhibiteurs de PCSK9 : quels patients en bénéficient le plus ?

Comment améliorer le risque résiduel ? Les études observationnelles montrent que la majorité des patients ne sont pas aux objectifs de LDL-C (un tiers des patients à la cible dans DISYS 2), le premier responsable étant l’inertie thérapeutique. La recherche d’une hypercholestérolémie familiale est également importante pour le patient et pour ses collatéraux et descendants. Il n’y a pas de seuil de cholestérol en dessous duquel le processus d’athérosclérose s’arrêterait. Le traitement diminue les événements mais n’abolit pas le risque. La réduction du risque est liée au taux de cholestérol de base et à l’amplitude de sa diminution. La question du risque résiduel sous-entend aussi d’identifier d’autres cibles pour l’améliorer. Ainsi, la Lp(a) qui est associée au risque cardiovasculaire pourrait être une cible. Les études ayant ciblé le HDL-C au moyen des inhibiteurs de la CETP n’ont pas montré de bénéfice clinique ; toutefois chez certains génotypes de patients, le dalcetrapib a montré un bénéfice important, d’où un nouvel essai dans ce sous-groupe. De nombreux travaux montrent que l’inflammation est très liée aux dyslipidémies ; elle favorise leur émergence et inversement est réduite par les traitements qui diminuent le LDL-C. Ainsi, une analyse a posteriori de l’étude FOURIER montre que le bénéfice clinique d’une réduction intensive du LDL-C sous évolocumab est majoré chez les patients dont le risque inflammatoire évalué par la CRP était plus élevé. L’amélioration de la prise en charge en post-infarctus passe aussi par la communication aux professionnels de santé. Cette démarche proactive a motivé l’élaboration d’une stratégie de prise en charge, synthétisée sous la forme de 2 algorithmes en conformité avec les résultats des études cliniques visant à lutter contre l’inertie thérapeutique (Schiele F et al. Eur Heart J Acute Cardiac Care 2018). Le premier algorithme décisionnel est basé sur les taux de LDL-C de base et le traitement par statine avant l’événement ischémique, avec l’idée de traiter très tôt et le plus possible pour parvenir rapidement à l’objectif. Un deuxième algorithme précise les modalités de traitement à distance de l’événement en fonction de l’atteinte des objectifs de LDL-C sous traitement. Les leçons des essais des iPCSK9 L’étude FOURIER a inclus plus de 27 500 patients stables, ayant présenté un événement cardiovasculaire, IDM (81 %), AVC (19 %) ou artériopathie périphérique symptomatique (13 %), et un LDL-C > 0,7 g/l sous traitement par statine de forte intensité, suivis pendant 2,4 ans. Comparativement à l’étude ODYSSEY (environ 20 000 patients en post-SCA, la moitié non-STEMI), la population de FOURIER est un peu plus âgée et comporte davantage de diabétiques. Environ 70 % des patients étaient sous statine de forte intensité, vs 90 % dans ODYSSEY. Le traitement par iPCSK9 a entraîné une réduction très importante des taux de LDL-C d’environ 60 % (taux médian de 0,30 g/l dans le groupe traité par évolocumab) et une réduction de 15 % du critère de jugement principal (décès, IDM, AVC, angor instable et revascularisation coronaire) et de 20 % du MACE. Les courbes d’événements se séparent vers le 6e mois, ce qui suggère que le bénéfice du traitement aurait été encore plus important si l’étude avait été poursuivie. Des résultats équivalents ont été observés avec l’alirocumab. Le bénéfice du traitement par iPCSK9 est tiré par la réduction des récidives d’événements ischémiques. Plus le score de risque est élevé, plus la réduction du risque absolu est importante : RRA 3,6 % pour les patients TIMI ≥ 5, vs 1,2 % pour les patients TIMI 0/1. Les patients ayant présenté un événement dans un délai < 2 ans tirent davantage de bénéfice (RRR 20 % vs 5 % si ≥ 2 ans). De même, les patients ayant fait ≥ 2 IDM (vs 1 IDM), les patients pluritronculaires (vs monotronculaires) ou les patients ayant une artériopathie périphérique bénéficient davantage de la réduction supplémentaire du LDL-C sous traitement par évolocumab. Les patients diabétiques pour une diminution équivalente du LDL-C semblent tirer un bénéfice encore plus important sur les événements que les non diabétiques. Dans l’étude FOURIER, le taux de Lp(a) était de 37 nmol/ml ; l’évolocumab diminue d’environ 30 % les taux de Lp(a). Les événements cardiovasculaires diminuent tout particulièrement chez les patients ayant une Lp(a) élevée, et ce indépendamment du taux de LDL-C. Il faut aussi mettre en exergue l’excellente tolérance des iPCSK9 à court terme et moyen terme, notamment l’absence d’augmentation des diabètes de novo ou d’apparition d’anticorps neutralisants. L’étude OSLER montre avec un recul de 5 ans la persistance de la baisse du LDL-C sous évolocumab, d’environ 56 %. Quelles cibles privilégier ? Dans l’idéal, il faudrait pouvoir prescrire un iPCSK9 à tous les patients répondant aux critères d’inclusion des études, en prévention secondaire chez lesquels le niveau de risque lipidique n’est pas maîtrisé. Hélas, l’accès aux iPCSK9 reste très contingenté en France, comparativement à ses voisins européens. Les études fournissent des pistes pour identifier les patients cibles. Si globalement tous les patients en prévention secondaire bénéficient du traitement, trois sous-groupes – les patients ayant un LDL-C ≥ 1 g/l sous traitement hypocholestérolémiant maximal, les diabétiques et les patients ayant une artériopathie périphérique – semblent tirer un bénéfice supplémentaire. Il en est de même des patients ayant un taux élevé de Lp(a). Il est néanmoins aujourd’hui raisonnable de penser que l’ajout d’ézétimibe à la statine est un préalable à la sélection des malades éligibles au traitement par iPCSK9. En attendant la mise à jour des recommandations de la Société européenne de cardiologie, nous disposons des recommandations ACC/AHA qui distinguent un sous-groupe de patients en prévention secondaire à très haut risque (SCA, antécédents d’IDM d’AVC ou AOMI) dont le LDL-C reste ≥ 0,7 g/l sous traitement maximal ; ces patients sont susceptibles de bénéficier d’un iPCSK9 qui abaissera le taux de LDL aux alentours de 0,3-0,4 g/l. Cette réflexion ne peut s’abstraire d’une approche économique à laquelle les médecins sont peu familiarisés. En d’autres termes, combien sommes-nous prêts à payer par QALY ? 50 000, 100 000 ou 150 000 euros par année de vie gagnée en bonne santé (QALY) ? En se basant sur le prix initialement proposé aux États-Unis, quel que soit le prix à payer par QALY, le traitement reste trop onéreux. Plus le risque est élevé, plus le NNT est bas et plus un prix élevé sera acceptable. En fonction du seuil que l’on cherche à atteindre, plus le seuil est bas, plus le nombre de malades à traiter augmente et plus le prix devra baisser. Pour l’heure, les discussions sur les indications ouvrant à remboursement du traitement ne sont pas encore closes. D’après D. Angoulvant, F. Boccara et S. Kownator Débat organisé avec le concours d’Amgen JESFC 2019